Tucatinib plus trastuzumab w HER2+ mCRC: analiza badania MOUNTAINEER

Czy dualne hamowanie HER2 zmienia perspektywy w mCRC?

Amplifikacja lub nadekspresja receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2+) występuje u 3-5% pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC), a w populacji z RAS typu dzikiego – u 4-7% chorych. Przed zatwierdzeniem przez FDA w styczniu 2023 roku terapii tucatinib plus trastuzumab, pacjenci z chemoopornym HER2+ mCRC mieli do dyspozycji jedynie opcje terapeutyczne o niskiej skuteczności, z wskaźnikami odpowiedzi na poziomie zaledwie 1-4%.

Badanie MOUNTAINEER, globalne, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 2, oceniało skuteczność i bezpieczeństwo tucatinibu – wysoce selektywnego doustnego inhibitora kinazy tyrozynowej HER2 – w skojarzeniu z trastuzumabem, przeciwciałem monoklonalnym anty-HER2. Schemat ten został zatwierdzony na podstawie wyników analizy pierwotnej pokazującej 38,1% potwierdzonego wskaźnika odpowiedzi obiektywnej (cORR) oraz 12,4-miesięczną medianę czasu trwania odpowiedzi (DOR).

Niniejsza publikacja przedstawia końcową analizę badania MOUNTAINEER z przedłużonym czasem obserwacji – mediana wyniosła 32,4 miesiąca, co stanowi dodatkowe 16,1 miesiąca w porównaniu z analizą pierwotną. Autorzy prezentują zaktualizowane dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa, a także rozszerzone analizy eksploracyjne obejmujące zgodność między metodami centralnego testowania HER2, odpowiedź na leczenie oraz charakterystykę biomarkerów współwystępujących w guzie.

Kogo objęło badanie i jak je zaprojektowano?

Między 8 sierpnia 2017 a 22 września 2021 roku w 56 ośrodkach w 5 krajach (USA, Francja, Włochy, Belgia, Hiszpania) przebadano 140 pacjentów, z których 117 włączono do badania. Ostatecznie 116 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę leczenia (populacja bezpieczeństwa), a 114 pacjentów z lokalnie ocenionym HER2+ stanowiło populację skuteczności.

Kluczowe kryteria włączenia obejmowały wiek ≥18 lat, HER2+ oraz RAS dziki typ nieoperacyjnego lub przerzutowego raka jelita grubego, który był wcześniej leczony fluoropirymidynami, oksaliplatyną, irynotekanem, przeciwciałem monoklonalnym anty-VEGF, a także anty-PD-L1 lub anty-PD-1 w przypadku guzów z deficytem białek naprawy niedopasowań (dMMR) lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H). Status HER2+ określano lokalnie na podstawie co najmniej jednego pozytywnego wyniku testu tkankowego: wynik 3+ w IHC, 2+ w IHC plus amplifikacja w FISH/CISH lub amplifikacja w NGS tkankowym.

Mediana wieku w populacji skuteczności wyniosła 56,0 lat, 58% stanowili mężczyźni, 77% to osoby rasy białej. Większość pacjentów (60% w grupach A+B, 57% w grupie C) miała status sprawności ECOG równy 0. U 85% pacjentów w grupach A+B i 90% w grupie C guz pierwotny zlokalizowany był po lewej stronie jelita. Mediana wcześniejszych linii terapii w grupach A+B wyniosła 3,0 w dowolnym ustawieniu i 2,0 w ustawieniu przerzutowym lub nawrotowym.

Jak wyglądała interwencja terapeutyczna?

Pacjenci w grupie A otrzymywali tucatinib (300 mg doustnie dwa razy dziennie) w skojarzeniu z trastuzumabem (8 mg/kg i.v. jako dawka nasycająca, następnie 6 mg/kg co 21 dni). Po analizie śródokresowej aktywności przeciwnowotworowej dodano grupy B i C, przy czym pacjenci byli randomizowani w stosunku 4:3 do grupy B (tucatinib + trastuzumab, jak w grupie A) lub grupy C (monoterapia tucatinibem w dawce 300 mg doustnie dwa razy dziennie).

Pacjenci w grupach A i B kontynuowali leczenie do czasu progresji radiograficznej lub klinicznej, nieakceptowalnej toksyczności lub zgonu. Pacjenci z grupy C mogli przejść na terapię skojarzoną tucatinib plus trastuzumab w przypadku progresji radiograficznej w dowolnym momencie lub braku całkowitej/częściowej odpowiedzi według oceny badacza do 12. tygodnia. Mediana czasu leczenia w grupach A+B wyniosła 7,9 miesiąca dla tucatinibu i 7,5 miesiąca dla trastuzumabu.

Jakie wyniki skuteczności osiągnięto w badaniu?

W końcowej analizie z medianą obserwacji 32,4 miesiąca (zakres międzykwartylowy 25,1–46,7 mies.) u pacjentów HER2+ w grupach A+B (n=84) otrzymujących tucatinib plus trastuzumab, potwierdzony wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (cORR) według BICR wyniósł 39,3% (95% CI: 28,8–50,5%). Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 15,2 miesiąca (95% CI: 8,9–20,5), co świadczy o trwałości uzyskanych efektów terapeutycznych.

Mediana czasu wolnego od progresji (PFS) według BICR wyniosła 8,1 miesiąca (95% CI: 4,2–10,2), a mediana czasu całkowitego przeżycia (OS) – 23,9 miesiąca (95% CI: 18,7–28,3). Wśród pacjentów z dostępnymi pomiarami zmian w guzach na początku i po rozpoczęciu leczenia (n=80), redukcję wielkości zmian docelowych zaobserwowano u 52 (65,0%) chorych. Wyniki te są spójne z analizą pierwotną i potwierdzają kliniczną aktywność oraz dobrą tolerancję tucatinibu w skojarzeniu z trastuzumabem.

W grupie pacjentów leczonych początkowo monoterapią tucatinibem (grupa C), 28 osób przeszło na terapię skojarzoną tucatinib plus trastuzumab. Po zmianie schematu leczenia cORR wyniósł 28,6%, mediana DOR nie została osiągnięta, a mediana OS wyniosła 21,1 miesiąca (95% CI: 17,0–nieokreślone).

Czy terapia była dobrze tolerowana?

W grupach A+B (n=86) najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE) były: biegunka (66,3%), zmęczenie (44,2%) oraz nudności (34,9%). Większość TEAE była niskiego stopnia – 54,7% pacjentów miało zdarzenia stopnia 1–2, 33,7% stopnia 3, a jedynie 7,0% stopnia 4. Najczęstsze TEAE stopnia 3 to nadciśnienie (7,0%), biegunka (3,5%) i ból brzucha (3,5%).

Zdarzenia niepożądane stopnia 4 występujące u więcej niż jednego pacjenta obejmowały: podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej u dwóch pacjentów (2,3%), podwyższony poziom aminotransferazy asparaginianowej u dwóch pacjentów (2,3%) oraz zapalenie płuc COVID-19 u dwóch pacjentów (2,3%). Tylko 5 pacjentów (5,8%) przerwało leczenie tucatinibem z powodu działań niepożądanych – wynik ten nie uległ zmianie od analizy pierwotnej. Nie odnotowano żadnych zgonów związanych z leczeniem.

Najczęstsze działania niepożądane związane z tucatinibem w grupach A+B to biegunka (52,3%), zmęczenie (29,1%) i nudności (18,6%), z których większość była stopnia 1 i 2. Najczęstsze działania niepożądane stopnia ≥3 związane z tucatinibem to biegunka (2,3%) i podwyższony poziom aminotransferazy alaninowej (2,3%).

Co wykazały analizy eksploracyjne biomarkerów HER2?

Spośród 84 pacjentów w grupach A+B, 70 próbek tkanki guza było dostępnych do centralnego testowania metodami IHC/FISH, z czego 50 miało również wyniki z NGS tkankowego; 75 próbek krwi poddano analizie NGS ctDNA. Największą zgodność zaobserwowano między metodami tkankowymi IHC/FISH a NGS tkankowym – 93,8% (95% CI: 82,8–98,7%). Zgodność między IHC/FISH a NGS krwi wyniosła 83,9% (95% CI: 72,3–92,0%), a między NGS tkankowym a NGS krwi – 81,0% (95% CI: 65,9–91,4%).

Niezależnie od zastosowanej metody centralnego testowania HER2, cORR dla pacjentów z HER2+ wahał się od 41,7% do 50,0%, a DOR wynosił konsekwentnie 16,6 miesiąca we wszystkich trzech metodach. Pacjenci z potwierdzonym HER2+ mieli wyższy cORR niż osoby z HER2-negatywnym, niezależnie od metody testowania. Mediana PFS wahała się od 8,1 do 10,9 miesiąca w zależności od metody identyfikacji HER2+.

Analiza wpływu liczby kopii genu ERBB2 oraz stosunku ERBB2:CEN17 na odpowiedź wykazała, że pacjenci z liczbą kopii ERBB2 >9,45 (n=57) osiągnęli cORR 45,6% (95% CI: 32,4–59,3%), podczas gdy u osób z liczbą kopii ≤9,45 (n=8) cORR wynosił 12,5% (95% CI: 0,3–52,7%). Podobnie, pacjenci ze stosunkiem ERBB2:CEN17 >5 (n=50) mieli cORR 48,0% (95% CI: 33,7–62,6%), a osoby ze stosunkiem ≤5 (n=15) – 20,0% (95% CI: 4,3–48,1%). Choć wskaźniki odpowiedzi były numerycznie niższe u pacjentów z niższą liczbą kopii ERBB2 i stosunkiem ERBB2:CEN17, niektórzy z nich również odpowiadali na leczenie, a 95% przedziały ufności były szerokie.

Jakie współwystępujące alteracje genomowe wykryto?

Analizy NGS tkankowego (n=45 pacjentów HER2+) wykazały współwystępujące amplifikacje 2 genów oraz mutacje w 10 genach u pacjentów, którzy osiągnęli próg 5 osób. Nie stwierdzono wyraźnego związku między współwystępującymi alteracjami biomarkerów guza a odpowiedzią na leczenie. Wśród wszystkich analizowanych alteracji biomarkerowych, cORR w całej populacji mieścił się w 95% CI dla każdej alteracji. Pacjenci odpowiadający na leczenie byli obecni w prawie wszystkich grupach z alteracjami biomarkerowymi, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami PIK3CG (n=5), gdzie nie zaobserwowano odpowiedzi, jednak cORR w całej populacji mieścił się w 95% CI dla tej grupy.

Analiza NGS krwi (n=68 pacjentów HER2+) wykazała współwystępujące amplifikacje 6 genów oraz mutacje w 10 genach u pacjentów spełniających próg 5 osób. Podobnie jak w przypadku NGS tkankowego, nie stwierdzono wyraźnego związku między współwystępującymi alteracjami genowymi a odpowiedzią na leczenie. Pacjenci odpowiadający na leczenie byli obecni we wszystkich grupach z wykrytymi alteracjami biomarkerowymi.

W momencie progresji lub zakończenia leczenia analizy ctDNA wykazały, że większość pacjentów (n=30) nabyła liczne heterogenne potencjalne alteracje oporności. Najczęstsze nabyte alteracje biomarkerów dotyczyły genów KRAS/NRAS, PIK3CA oraz genów kodujących kinazy receptorowe tyrozynowe (EGFR, FGFR1, FGFR2, MET). Co istotne, amplifikacja ERBB2 utrzymywała się u większości pacjentów – tylko 5 z 30 pacjentów z amplifikacją ERBB2 na początku badania utraciło ją w trakcie leczenia, co sugeruje, że obniżenie ekspresji ERBB2 nie jest częstym mechanizmem oporności na tucatinib plus trastuzumab.

Jak tucatinib wypada na tle innych terapii anty-HER2?

W porównaniu z innymi terapiami celowanymi w HER2 stosowanymi w skojarzeniu z trastuzumabem, trwałość odpowiedzi obserwowana w przypadku tucatinibu plus trastuzumabu jest szczególnie godna uwagi. W długoterminowej obserwacji (82 miesiące) badania HERACLES-A, lapatinib plus trastuzumab wykazał wskaźnik odpowiedzi 28% u 32 pacjentów, z medianą DOR wynoszącą 9,5 miesiąca w pierwszej analizie. W badaniu MyPathway, pertuzumab plus trastuzumab osiągnął odpowiedź u 32% pacjentów z chemoopornym HER2+ mCRC (n=57), z medianą DOR 5,9 miesiąca. W badaniu TRIUMPH, pertuzumab plus trastuzumab wykazał cORR 30% u pacjentów z HER2+ wykrytym przez NGS tkankowy (n=27) i 28% u pacjentów z HER2+ wykrytym przez NGS krwi (n=25), z medianami DOR odpowiednio 12,1 i 8,1 miesiąca.

Trastuzumab derukstekan, koniugat przeciwciało-lek z inhibitorem topoizomerazy, otrzymał zatwierdzenie FDA w kwietniu 2024 roku dla pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami litymi HER2+ (IHC3+) po wcześniejszym leczeniu systemowym. W badaniu fazy 2 DESTINY-CRC02, trastuzumab derukstekan wykazał cORR 37,8% u 82 pacjentów z HER2+ mCRC, z medianą DOR 5,5 miesiąca. U pacjentów z IHC3+ (n=64) wskaźnik odpowiedzi wynosił 46,9%, podczas gdy u osób z IHC2+/ISH+ tylko 5,6% (1 z 18 pacjentów). W analizie pierwotnej badania MOUNTAINEER, cORR dla tucatinibu plus trastuzumabu wynosił 46,7% u pacjentów z IHC3+ i 20,0% (3 z 15 pacjentów) u osób z IHC2+/FISH+.

Należy jednak zauważyć, że bezpośrednie porównania skuteczności między tymi badaniami należy interpretować ostrożnie ze względu na różnice w populacjach badanych. W badaniu DESTINY-CRC02 około 40% pacjentów HER2+ otrzymało wcześniej terapię anty-HER2, a nie wszyscy pacjenci mieli RAS dziki typ – oba te warunki były kryteriami wykluczenia w badaniu MOUNTAINEER. Przyszłe badania porównawcze oraz dane z praktyki klinicznej będą cenne dla różnicowania korzyści klinicznych tych terapii.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Wyniki końcowej analizy badania MOUNTAINEER są spójne z analizą pierwotną i potwierdzają, że tucatinib w skojarzeniu z trastuzumabem jest klinicznie aktywny i dobrze tolerowany u pacjentów z HER2+, RAS dziki typ mCRC. To wzmacnia kliniczne uzasadnienie dla dualnego hamowania HER2. Tucatinib plus trastuzumab wykazał trwałą i klinicznie znaczącą skuteczność, którą można osiągnąć dzięki strategii bezchemioterapeutycznej opartej na dwóch lekach anty-HER2.

Skuteczność obserwowano niezależnie od centralnych metod testowania HER2+ oraz heterogenicznych profili biomarkerów guza. Badanie wykazało stosunkowo wysoką zgodność (81,0%–93,8%) między metodami IHC/FISH, NGS tkankowym i NGS krwi, z największą zgodnością między metodami tkankowymi. Testowanie NGS krwi może mieć ograniczoną czułość u pacjentów z niskim obciążeniem guza lub niskim uwalnianiem ctDNA do krążenia, dlatego w przypadkach, gdy HER2+ nie zostanie wykryty przez NGS krwi, należy rozważyć testowanie metodami tkankowymi, zwłaszcza u pacjentów po licznych liniach leczenia.

Autorzy podkreślają potrzebę opracowania algorytmu testowania specyficznego dla HER2+ w mCRC, który byłby stosowany zarówno w badaniach klinicznych, jak i w praktyce rzeczywistej. Ponieważ ekspresja HER2, wzorce barwienia i amplifikacja ERBB2 różnią się między typami nowotworów i w obrębie CRC, konieczny jest konsensus dotyczący najlepszych praktyk testowania i interpretacji HER2 w kontekście mCRC.

“Nasze wyniki pokazują, że tucatinib w połączeniu z trastuzumabem oferuje trwałe i klinicznie znaczące korzyści u pacjentów z HER2+ mCRC, stanowiąc skuteczną strategię bezchemioterapeutyczną” – podkreślają autorzy badania.

Jakie ograniczenia ma to badanie?

Badanie miało otwarty design i nie posiadało mocy statystycznej do formalnych porównań między grupami, co ogranicza możliwość bezpośrednich porównań skuteczności z innymi terapiami anty-HER2 w ramach różnych badań. Po drugie, ponieważ centralne testowanie nie było wymagane do kwalifikacji w badaniu MOUNTAINEER, niektórzy pacjenci z HER2-negatywnym statusem w centralnym testowaniu zostali włączeni do badania na podstawie lokalnie określonego statusu HER2. Wreszcie, nie wszyscy pacjenci mieli dostępne próbki krwi i/lub tkanki do analiz biomarkerowych, co mogło ograniczyć zakres niektórych analiz eksploracyjnych.

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania MOUNTAINEER dostarczają solidnych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo tucatinibu plus trastuzumabu u pacjentów z HER2+ mCRC. Analiza ta wspiera dalsze badania tucatinibu w skojarzeniu z trastuzumabem we wcześniejszych liniach terapii. W tym celu zainicjowano badanie fazy 3 MOUNTAINEER-03 (NCT05253651), które porówna skuteczność i bezpieczeństwo tucatinibu plus trastuzumabu w połączeniu z 5-fluorouracylem, leukoworyną i oksaliplatyną (mFOLFOX6) ze standardową chemioterapią w pierwszej linii leczenia HER2+ mCRC.

Jakie praktyczne wnioski płyną z tego badania dla onkologów?

Końcowa analiza badania MOUNTAINEER z przedłużonym czasem obserwacji potwierdza, że tucatinib w skojarzeniu z trastuzumabem stanowi skuteczną i dobrze tolerowaną opcję terapeutyczną dla pacjentów z HER2+, RAS dziki typ przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wyczerpali standardowe linie leczenia. Wskaźnik odpowiedzi 39,3% oraz mediana czasu trwania odpowiedzi 15,2 miesiąca świadczą o trwałości efektów terapeutycznych, co jest szczególnie istotne w tej trudnej do leczenia populacji pacjentów.

Kluczowym wnioskiem dla praktyki klinicznej jest potrzeba rutynowego testowania statusu HER2 u pacjentów z mCRC, zwłaszcza w populacji z RAS dziki typ. Wyniki badania pokazują, że zarówno metody tkankowe (IHC/FISH, NGS), jak i krwiowe (NGS ctDNA) mogą być użyteczne w identyfikacji pacjentów HER2+, choć metody tkankowe wykazują większą zgodność. W przypadkach, gdy testowanie krwi nie wykaże HER2+, zaleca się przeprowadzenie testów tkankowych. Pacjenci z wyższą liczbą kopii ERBB2 (>9,45) i stosunkiem ERBB2:CEN17 (>5) mieli numerycznie wyższe wskaźniki odpowiedzi, co może sugerować przydatność tych parametrów jako dodatkowych biomarkerów w podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Profil bezpieczeństwa tucatinibu plus trastuzumabu był korzystny – większość działań niepożądanych była niskiego stopnia i możliwa do opanowania standardowymi metodami. Niski odsetek przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych (5,8%) oraz brak zgonów związanych z terapią potwierdzają dobrą tolerancję tego schematu. To bezchemioterapeutyczne podejście może być szczególnie atrakcyjne dla pacjentów, którzy chcą uniknąć toksyczności związanej z chemioterapią. Trwające badanie fazy 3 MOUNTAINEER-03 dostarczy dalszych dowodów na skuteczność tucatinibu plus trastuzumabu we wcześniejszych liniach terapii, co może potencjalnie zmienić standardy leczenia HER2+ mCRC w przyszłości.