Trastuzumab deruxtecan w terapii HER2+ raka piersi – wyniki badań klinicznych

Jakie były założenia i wyniki badania T-DXd?

Badanie retrospektywne wieloośrodkowe przeprowadzone w 17 portugalskich ośrodkach medycznych oceniło skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trastuzumabu deruxtecan (T-DXd) u pacjentek z HER2-dodatnim zaawansowanym rakiem piersi w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Celem badania było porównanie wyników uzyskanych w codziennej praktyce z danymi z randomizowanych badań klinicznych, w szczególności z badaniem DESTINY-Breast02.

Do badania włączono 100 pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi, które otrzymały co najmniej jedną dawkę T-DXd w leczeniu choroby zaawansowanej. Średni wiek badanej populacji wynosił 53,9 lat, z czego 86% pacjentek było w wieku ≤65 lat. Wszystkie badane osoby były kobietami, a mediana stanu sprawności według ECOG wynosiła 1 (zakres 0-2). U 69% pacjentek stwierdzono raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi i HER2+ (HR+/HER2+), a u pozostałych 31% raka HR-/HER2+. Najczęstszym typem histologicznym był rak przewodowy bez specjalnego typu (NST) – 93% przypadków. Najczęstszymi lokalizacjami przerzutów były węzły chłonne (69%) i kości (61%). Większość pacjentek (71%) otrzymała wcześniej pertuzumab, a 84% trastuzumab emtansynę (T-DM1). Mediana liczby wcześniejszych linii terapii w chorobie przerzutowej wynosiła 2 (zakres 1-7).

Pacjentki otrzymywały T-DXd w dawce 5,4 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie, a leczenie kontynuowano do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana obserwacji wynosiła 10 miesięcy, a mediana podanych cykli T-DXd – 11 (zakres 1-33). Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 44%, a wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) 80%. Wśród pacjentek, 8% uzyskało odpowiedź całkowitą (CR), 36% odpowiedź częściową (PR), a 36% stabilizację choroby (SD). U 20% pacjentek stwierdzono pierwotną oporność na T-DXd. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 13 miesięcy (95% CI: 10-16 miesięcy), a wskaźnik PFS po 12 miesiącach wyniósł 54%. Mediana przeżycia całkowitego (OS) nie została osiągnięta, a wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 74%.

Jak oceniono bezpieczeństwo terapii T-DXd?

Działania niepożądane dowolnego stopnia wystąpiły u 83 pacjentek. Najczęstszymi toksycznościami były nudności (49%), neutropenia (37%) i łysienie (34%). Działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u 16 pacjentek, w tym neutropenia u 10 (10%), zmęczenie u 3 (3%) i śródmiąższowa choroba płuc (ILD) u 3 (3%). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej (REF) dowolnego stopnia obserwowano u 5% pacjentek. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych było konieczne u 46 pacjentek (46%). W przypadku ILD dowolnego stopnia, 7 pacjentek (58%) wymagało doustnej kortykoterapii, a 5 (42%) dożylnej. U jednej pacjentki doszło do pogorszenia stanu mimo inwazyjnej wentylacji mechanicznej, co doprowadziło do zgonu związanego z lekiem z powodu ILD.

Czym wyróżnia się mechanizm działania T-DXd i jak wpływa na terapię?

Warto podkreślić, że T-DXd jest koniugatem przeciwciało-lek (ADC) składającym się z humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-HER2 połączonego z inhibitorem topoizomerazy I poprzez rozszczepiany łącznik tetrapeptydowy. W porównaniu do T-DM1, T-DXd wykazuje wyższy stosunek leku do przeciwciała (8 versus 3 do 4,8). Dodatkowo, T-DXd może indukować śmierć komórek w otaczających tkankach, efekt nazywany “efektem widza” (bystander effect), wywołując cytotoksyczność również w komórkach, które nie wykazują nadekspresji receptora HER2.

W Portugalii INFARMED (Krajowy Urząd ds. Leków i Produktów Zdrowotnych) zatwierdził refundację T-DXd po jednej lub więcej wcześniejszych terapiach anty-HER2 u pacjentek z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HER2+.

Jak wypada badanie portugalskie w kontekście DESTINY-Breast02 i jakie są ograniczenia?

W porównaniu z badaniem DESTINY-Breast02, populacja badana miała podobny średni wiek (53,9 vs 54,2 lat). W badaniu portugalskim zaobserwowano nieco niższy jednoroczny PFS (54%) i OS (74%) w porównaniu z badaniem DB02 (odpowiednio 63% i 89%). Populacja badana była bardziej intensywnie leczona wcześniej (23% w czwartej linii i dalszych vs 17% w DB02), co może tłumaczyć niższy ORR w porównaniu z badaniem DB02 (44% vs 70%). Profil działań niepożądanych był podobny, choć w badaniu portugalskim zaobserwowano mniej działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego (16% vs 53% w DB02).

Ograniczeniami badania są mała liczebność próby, heterogeniczność w harmonogramie oceny obrazowej między różnymi ośrodkami oraz retrospektywny charakter badania. Ponadto, w analizie rzeczywistej praktyki klinicznej, ze względu na mniej rygorystyczne protokoły, lekarze mogą nie rejestrować toksyczności tak dokładnie, co może prowadzić do niedoszacowania działań niepożądanych.

Jakie wnioski płyną z badań nad T-DXd?

Podsumowując, badanie wykazało, że T-DXd jest bezpieczny, aktywny i skuteczny w populacji rzeczywistej praktyki klinicznej, z wynikami porównywalnymi do randomizowanych badań klinicznych. Potrzebne są jednak dalsze badania z większą populacją i dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo tego leku u pacjentek z HER2+ zaawansowanym rakiem piersi. Badania w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej są ważne, aby dostarczyć lekarzom dowodów i istotnych informacji na temat bezpieczeństwa i skuteczności nowych terapii.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone w 17 portugalskich ośrodkach medycznych oceniło skuteczność i bezpieczeństwo trastuzumabu deruxtecan u 100 pacjentek z HER2-dodatnim zaawansowanym rakiem piersi. Średni wiek badanych wynosił 53,9 lat, a większość pacjentek (69%) miała raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi i HER2+. Terapia T-DXd wykazała znaczącą skuteczność z całkowitym odsetkiem odpowiedzi na poziomie 44% i wskaźnikiem korzyści klinicznej 80%. Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 13 miesięcy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, neutropenia i łysienie, przy czym poważne powikłania (stopnia 3 lub wyższego) wystąpiły u 16% pacjentek. W porównaniu z badaniem DESTINY-Breast02, wyniki były nieco niższe, co może wynikać z bardziej intensywnego wcześniejszego leczenia badanej populacji. Mimo pewnych ograniczeń, badanie potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo T-DXd w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Bibliografia

Bizarro Rita, Pazos Isabel, Teixeira Alexandra, Pereira Margarida, Gonçalves Joana, Abreu Catarina, Ferreira Rita, Oliveira Sónia, Duarte Mendes Ana, Eiriz Inês, Santiago Mariana, Teixeira Carina, Leitão Maria, Guedes Helena, Bento Sandra, Inácio Mariana, Alpoim Tiago, Correia Jorge, Branco Francisco, Passos-Coelho José, Casa-Nova Mafalda and Teixeira José Alberto. Real-Life Experience of HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)-Positive Advanced Breast Cancer Patients Treated With T-DXd (Trastuzumab Deruxtecan): A Multicentric Portuguese Study. Cureus 17(2), 17-48. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.79734.