Trastuzumab derukstekan w targeting ctDNA – przełom w terapii adjuwantowej

Pomimo znaczącego postępu w diagnostyce i terapii raka piersi, choroba ta nadal powoduje ponad 40 000 zgonów rocznie tylko w Stanach Zjednoczonych. Dane epidemiologiczne jednoznacznie wskazują na kluczowe znaczenie wczesnego wykrywania – 5-letnie przeżycie wynosi 99% dla choroby miejscowej, spada do 86% przy zajęciu regionalnych węzłów chłonnych i drastycznie zmniejsza się do 27% w przypadku przerzutów odległych. Te liczby podkreślają, jak istotne jest wykrycie i leczenie choroby przy niskim obciążeniu nowotworowym.

Obecne standardy opieki po leczeniu pierwotnym wczesnego raka piersi obejmują regularne badania fizykalne piersi i regionalnych węzłów chłonnych u bezobjawowych pacjentek, bez rutynowego przesiewu w kierunku przerzutów odległych za pomocą tomografii komputerowej. Podejście to opiera się na dwóch badaniach z ubiegłego wieku, które nie wykazały korzyści z intensywnego nadzoru w zakresie całkowitego przeżycia. Jednak ten model całkowicie pomija ostatnie osiągnięcia w dziedzinie biopsji płynnych, szczególnie obiecujące wyniki dotyczące krążącego DNA nowotworowego (ctDNA).

Krążące DNA nowotworowe to fragmenty o długości typowo 180-200 par zasad, uwalniane do krążenia głównie przez apoptozę, stanowiące zazwyczaj mniej niż 1% całkowitego wolnego DNA. Niedawna metaanaliza Nadera-Marty i współpracowników wykazała, że wykrycie ctDNA podczas obserwacji wiąże się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka wynoszącym 7,20 (95% CI: 2,85-18,18) dla przeżycia wolnego od choroby i 5,64 (95% CI: 1,46-21,82) dla przeżycia całkowitego. Te dramatyczne różnice w rokowaniu otwierają pytanie: czy wykrycie ctDNA może stać się sygnałem do interwencji terapeutycznej, zanim dojdzie do klinicznie wykrywalnego nawrotu?

Czy ctDNA może kierować wtórną terapią adjuwantową?

Retrospektywna analiza próbek ctDNA z badania MonarchE dostarcza fascynujących danych na temat potencjału powtarzanych pomiarów ctDNA jako narzędzia kierującego terapią. Badanie MonarchE oceniało skuteczność abemaciclibу z terapią endokrynną w leczeniu adjuwantowym pacjentek z wysokim ryzykiem nawrotu raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi. Loi i współpracownicy wykazali, że pacjentki z początkową pozytywnością ctDNA, które stały się ctDNA-negatywne podczas leczenia, miały znacząco niższy wskaźnik przeżycia wolnego od inwazyjnej choroby w porównaniu z pacjentkami z utrzymującą się pozytywnością ctDNA: 42% (10 z 24 pacjentek) vs 100% (34 z 34 pacjentek).

Ten wynik, mimo ograniczonej liczby uczestniczek i retrospektywnego charakteru analizy, potwierdza ogromny potencjał ctDNA jako wysoce prognostycznego biomarkera. Co więcej, sugeruje, że monitorowanie zanikania ctDNA podczas leczenia może identyfikować pacjentki odnoszące korzyść z terapii oraz te wymagające zmiany strategii terapeutycznej. Średni czas wyprzedzenia od pozytywnego wyniku ctDNA do jawnego nawrotu nowotworowego wynosi 10,8 miesiąca – jest to unikalne okno terapeutyczne, w którym interwencja może potencjalnie zapobiec progresji do nieuleczalnej choroby przerzutowej.

Dlaczego trastuzumab derukstekan w strategii leczenia minimalnej choroby resztkowej?

Trastuzumab derukstekan (T-DXd) to koniugat przeciwciało-lek łączący przeciwciało anty-HER2 (trastuzumab) z inhibitorem topoizomerazy I za pomocą rozszczepialnego linkera. Dzięki zastosowaniu nowatorskiego linkera, T-DXd osiąga wyższy współczynnik lek-przeciwciało (DAR) wynoszący około 8 w porównaniu z koniugatami pierwszej i drugiej generacji jak trastuzumab emtanzyna (T-DM1). Co istotne, uwolniony lek cytotoksyczny jest przepuszczalny przez błonę komórkową po odcięciu od linkera i wykazuje efekt bystander – może niszczyć komórki nowotworowe w otoczeniu, nawet te bez ekspresji HER2.

Ta właściwość jest szczególnie wartościowa w kontekście niejednorodności HER2 w guzach. T-DXd wykazał wybitną skuteczność zarówno w raku piersi HER2-dodatnim, jak i HER2-niskim w ustawieniu zaawansowanym. W badaniu DESTINY-Breast04 u pacjentek z rakiem HER2-niskim (definiowanym jako wynik IHC 1+ lub IHC 2+ z negatywną hybrydyzacją in situ) mediana przeżycia całkowitego wyniosła 23,9 miesiąca vs 17,5 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie według wyboru lekarza. W badaniu DESTINY-Breast06 (rak z dodatnimi receptorami hormonalnymi bez wcześniejszej chemioterapii) wskaźnik klinicznej korzyści osiągnął 76,6%.

Jeśli te wyniki przełożyć na scenariusz minimalnej choroby resztkowej, gdzie guz jest wykrywalny jedynie molekularnie, potencjał w zakresie uratowanych lat życia pacjentek jest znaczący. Badanie SURVIVE HERoes jest pierwszym, które bada T-DXd w tym unikalnym oknie terapeutycznym, bazując na wykryciu ctDNA jako wyzwalaczu interwencji.

Jak zaprojektowano badanie SURVIVE HERoes?

SURVIVE HERoes to randomizowane badanie kliniczne II/III fazy z dwoma równoległymi ramionami, w którym uczestniczki są przydzielane w stosunku 2:1 do ramienia eksperymentalnego (T-DXd) lub standardowej opieki. Rekrutacja obejmuje 180 pacjentek (120 w ramieniu T-DXd, 60 w ramieniu kontrolnym) i jest prowadzona w 50 ośrodkach w Niemczech. Randomizacja jest stratyfikowana według dwóch czynników: statusu HER2 (dodatni vs niski) oraz statusu receptorów hormonalnych (dodatni vs ujemny).

Kluczowym elementem projektu jest rekrutacja z większego badania SURVIVE (NCT05658172), w którym pacjentki po leczeniu pierwotnym wczesnego raka piersi poddawane są intensywnemu nadzorowi z 3-miesięcznymi testami ctDNA w latach 1-3 i 6-miesięcznymi w latach 4-5. Gdy test ctDNA staje się pozytywny, wykonywane są badania obrazowe (CT klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz scyntygrafia kości). Jeśli nie stwierdza się przerzutów odległych (cM0), pacjentka kwalifikuje się do SURVIVE HERoes.

W ramieniu eksperymentalnym pacjentki otrzymują 16 cykli trastuzumabu derukstekanu w dawce 5,4 mg/kg w dniu 1., co 21 dni. W przypadku dodatnich receptorów hormonalnych (≥1%) terapia endokrynna jest kontynuowana równolegle zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W ramieniu kontrolnym kontynuowana jest dotychczasowa terapia (która może obejmować terapię endokrynną, obserwację lub inne leczenie adjuwantowe) – jeśli pacjentka nie otrzymywała żadnego leczenia w momencie wykrycia ctDNA, standardowa opieka obejmuje wyłącznie aktywną obserwację.

Jakie punkty końcowe ocenia badanie?

Jako pierwotny punkt końcowy wybrano wskaźnik negatywności ctDNA po 12 miesiącach od randomizacji – definiowany jako odsetek pacjentek z negatywnym wynikiem testu ctDNA w tym punkcie czasowym, niezależnie od wyników w innych momentach. Wybór tego nowatorskiego punktu końcowego wynika z pragmatycznych przesłanek: chociaż przeżycie wolne od inwazyjnej choroby (IDFS) lub przeżycie całkowite byłyby bardziej uznanymi klinicznie punktami końcowymi, wymagałyby znacznie dłuższego okresu obserwacji i większej liczebności próby.

Założono, że przy randomizacji 2:1, oczekiwanym wskaźniku negatywności ctDNA w ramieniu standardowym wynoszącym 35% (na podstawie danych z podobnych ustawień klinicznych wahających się od 20-50%) oraz przewidywanym odsetku rezygnacji 20%, będzie potrzebnych około 180 pacjentek, aby osiągnąć co najmniej 80% mocy przy dwustronnym poziomie istotności α=0,05 dla wykrycia klinicznie znaczącej różnicy w wskaźniku negatywności ctDNA wynoszącej 25% lub więcej między ramionami.

Zaplanowano analizę przejściową po osiągnięciu przez 90 pacjentek punktu pierwotnego. Zastosowano funkcję wydatkowania alfa Lan-DeMets z granicą zatrzymania typu O’Brian-Fleming. Dwustronna wartość p uzyskana w analizie przejściowej musi być mniejsza niż 0,013, aby odrzucić hipotezę zerową i stwierdzić wyższość ramienia eksperymentalnego.

Wtórne punkty końcowe mają charakter eksploracyjny i obejmują szeroki zakres parametrów klinicznych:

• Przeżycie całkowite (OS) – czas od randomizacji do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny
• Przeżycie wolne od inwazyjnej choroby (IDFS) – czas do pierwszego zdarzenia IDFS obejmującego nawrót miejscowy, regionalny, odległy, wtórne nowotwory lub zgon
• Przeżycie wolne od choroby odległej (DDFS) – czas do przerzutów, wtórnych nowotworów lub zgonu
• Przeżycie wolne od nawrotu odległego (DRFS) – czas do przerzutów i wtórnych nowotworów (zgon nie jest zdarzeniem)
• Przeżycie specyficzne dla raka piersi (BCSS) – czas do zgonu związanego z rakiem piersi
• Wskaźniki negatywności ctDNA w miesiącach 3, 6, 9, 15, 18, 21 i 24
• Jakość życia oceniana kwestionariuszami EORTC QLQ-C30 i PA-F12
• Bezpieczeństwo i tolerancja T-DXd

Dodatkowo, równolegle z pomiarami ctDNA oceniane są krążące komórki nowotworowe (CTC), a w ramach projektu translacyjnego planuje się analizę materiału nowotworowego w przypadku nawrotu, mającą na celu identyfikację mechanizmów oporności i ewolucji nowotworowej.

Jak zarządzać potencjalnie śmiertelnymi powikłaniami?

Kluczowym wyzwaniem w projektowaniu badania było zrównoważenie potencjalnych korzyści z terapii T-DXd z ryzykiem poważnych działań niepożądanych, szczególnie śródmiąższowej choroby płuc (ILD). Dane z badań rejestracyjnych wskazują na częstość występowania ILD wynoszącą 11,4-15,4%, z czego zdarzenia śmiertelne (stopień 5) występują u 0-2,2% wszystkich leczonych pacjentek. Mediana czasu od rozpoczęcia terapii do rozpoznania ILD wynosi 82 dni (IQR 49-192 dni). Ryzyko jest wyższe u pacjentek z istniejącymi wcześniej schorzeniami płuc, wyjściowym SpO2 poniżej 95%, paleniem tytoniu, wcześniejszym napromienianiem klatki piersiowej oraz niewydolnością nerek.

„Pomimo ograniczonej liczby uczestniczek i retrospektywnego charakteru analizy, ten istotny wynik potwierdza wielki potencjał ctDNA jako wysoce prognostycznego biomarkera w opiece nad pacjentkami z rakiem piersi” – piszą autorzy, uzasadniając podejście terapeutyczne w oknie molekularnego nawrotu.

Badanie zostało zaprojektowane z szczególną starannością w zakresie minimalizacji ryzyka ILD poprzez:

• Wykluczenie pacjentek z przewidywanym wysokim ryzykiem ILD, np. z istniejącymi wcześniej schorzeniami płuc
• Intensywne szkolenie personelu badania podczas inicjacji i w trakcie trwania badania
• Rozszerzoną edukację pacjentek – osobna karta w formularzu świadomej zgody dotycząca ILD, karta kieszonkowa w języku zrozumiałym dla pacjentki z opisem objawów
• Ścisłe monitorowanie – wszystkie zdarzenia ILD/zapalenia płuc, niezależnie od stopnia ciężkości, są śledzone do ustąpienia
• Jasne algorytmy postępowania przy toksyczności – możliwość redukcji dawki (5,4 → 4,4 → 3,2 mg/kg), opóźnienia lub przerwania terapii

Etyczne uzasadnienie leczenia pacjentek bez radiograficznych oznak guza potencjalnie toksycznym lekiem opiera się na trzech przesłankach: (1) wysoka swoistość testów ctDNA tumor-informed oznacza, że pozytywny wynik wskazuje na już ograniczone rokowanie; (2) średni czas wyprzedzenia 10,8 miesiąca stanowi unikalne okno terapeutyczne; (3) wskaźniki klinicznej korzyści w badaniach DESTINY-Breast (70-76%) sugerują, że potencjał uratowanych lat życia znacząco przewyższa ryzyko. Komisja etyczna nadzorująca badanie zatwierdziła to podejście.

Jak badanie wpisuje się w ewolucję terapii adjuwantowej?

Pojawienie się ctDNA jako biomarkera oferuje potencjał bardziej precyzyjnego dostosowania leczenia adjuwantowego do indywidualnych profili ryzyka. Prognostyczne znaczenie patologicznej całkowitej remisji (pCR) doprowadziło już do adaptacji terapii adjuwantowej w oparciu o odpowiedź na chemioterapię neoadjuwantową. Ten paradygmat umożliwił zarówno eskalację, jak i deeskalację terapii adjuwantowych. Podobnie ctDNA, z jego potencjałem jako solidnego biomarkera prognostycznego, mogłoby kierować wtórną terapią adjuwantową, analogicznie do strategii po leczeniu neoadjuwantowym opartych na braku pCR.

Podczas gdy SURVIVE HERoes kładzie nacisk na eskalację terapii, ctDNA mogłoby również ułatwić deeskalację u pacjentek poddawanych toksycznym schematom leczenia, które nie wykazują pozytywności ctDNA, potencjalnie oszczędzając im niepotrzebnych działań niepożądanych. W badaniu MonarchE tylko 45% pacjentek otrzymujących samą terapię endokrynną i 32,5% otrzymujących terapię endokrynną w połączeniu z abemaciklibem zgłosiło, że nie odczuwają uciążliwości związanych z działaniami niepożądanymi po trzech miesiącach. Włączenie powtarzanych oznaczeń ctDNA i monitorowania zanikania ctDNA podczas leczenia do podejmowania decyzji terapeutycznych w leczeniu adjuwantowym mogłoby pomóc w bardziej precyzyjnym dostosowaniu terapii.

Spośród 9 badań dotyczących eskalacji terapii w ustawieniu minimalnej choroby resztkowej, 5 wybrało punkt końcowy oparty na ctDNA (LEADER, MIRaDoR, ASPIRA, KAN-HER2 i SURVIVE HERoes), podczas gdy 4 zdecydowały się na punkt końcowy chorobowy (DFS, DMFS lub RFS: Treat ctDNA, TRAK-ER, DARE i PERSEVERE). Chociaż punkty końcowe chorobowe mogą reprezentować bardziej klinicznie znaczący wynik, parametry ctDNA – szczególnie zanikanie – mogą służyć jako wartościowy parametr zastępczy, jednocześnie skracając czas obserwacji i tym samym koszty badania.

Czy targeting minimalnej choroby resztkowej będzie ostatnią szansą na wyleczenie?

Badanie SURVIVE HERoes proponuje pionierską strategię terapeutyczną wtórnego leczenia adjuwantowego w nowym oknie terapeutycznym opartym o nowatorski biomarker. Jest to pierwsze badanie, które wykorzystuje wykrycie ctDNA jako wyzwalacz interwencji z trastuzumabem derukstecan u pacjentek po leczeniu pierwotnym wczesnego raka piersi, bez radiograficznych oznak nawrotu. Strategia ta wykorzystuje dramatyczne różnice w rokowaniu między pacjentkami ctDNA-pozytywnymi a ctDNA-negatywnymi oraz potencjał 10-miesięcznego okna terapeutycznego przed klinicznie jawnym nawrotem. Wybór wskaźnika negatywności ctDNA po 12 miesiącach jako pierwotnego punktu końcowego, choć nowatorski, ma na celu przyspieszenie oceny skuteczności przy zachowaniu klinicznej relewancji. Rekrutacja 180 pacjentek rozpoczęła się w kwietniu 2025 roku i ma potrwać 5 lat, z ostatnią wizytą ostatniej pacjentki planowaną na II kwartał 2032 roku. Odpowiedź na pytanie, czy targeting minimalnej choroby resztkowej wykrywanej molekularnie może być ostatnią szansą na wyleczenie, poznamy w nadchodzącej dekadzie.