Trastuzumab derukstekan – profil bezpieczeństwa w praktyce

Trastuzumab derukstekan (T-DXd) to skierowany przeciwko HER2 koniugat przeciwciało-lek (ADC), który łączy humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 z inhibitorem topoizomerazy I. Lek jest zatwierdzony w wielu wskazaniach onkologicznych, w tym w przerzutowym raku piersi (HER2-dodatnim, HER2-niskim i HER2-ultraniskim), niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacją HER2 oraz przerzutowym raku żołądka HER2-dodatnim. Zalecana dawka wynosi 5,4 mg/kg lub 6,4 mg/kg (w zależności od wskazania) podawana dożylnie co 3 tygodnie.

W programie badań klinicznych DESTINY najczęstsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) obejmowały objawy żołądkowo-jelitowe, hematologiczne oraz zmęczenie. Choć większość TEAE miała łagodny przebieg, u części pacjentów wystąpiły potencjalnie ciężkie zdarzenia, w tym śródmiąższowa choroba płuc (ILD) i neutropenia. Te powikłania mogą prowadzić do modyfikacji dawki lub przerwania leczenia, co wpływa na przestrzeganie terapii.

Niniejsza analiza zbiorcza obejmuje dane z 9 badań klinicznych faz I-III, w których oceniano bezpieczeństwo T-DXd w dawkach 5,4 mg/kg i 6,4 mg/kg u pacjentów z różnymi typami nowotworów. Celem było kompleksowe scharakteryzowanie profilu bezpieczeństwa leku w populacji odpowiadającej rzeczywistej praktyce klinicznej, z uwzględnieniem różnych grup wiekowych, stopni wydolności nerek oraz typów nowotworów.

Jak zaprojektowano analizę zbiorczą bezpieczeństwa T-DXd?

Do analizy włączono 9 badań klinicznych faz I-III programu DESTINY, w których oceniano T-DXd w dawkach 5,4 mg/kg lub 6,4 mg/kg. Łącznie przeanalizowano dane 1678 pacjentów: 1287 z przerzutowym rakiem piersi (HER2-dodatnim lub HER2-niskim), 249 z przerzutowym rakiem żołądka HER2-dodatnim oraz 142 z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją HER2 lub nadekspresją HER2.

Mediana czasu leczenia w grupie otrzymującej 5,4 mg/kg wynosiła 9,6 miesiąca (zakres: 0,2-45,1 miesiąca), natomiast w grupie 6,4 mg/kg – 4,6 miesiąca (zakres: 0,7-29,7 miesiąca). Całkowity czas ekspozycji na lek wyniósł odpowiednio 1493,9 i 115,1 pacjento-lat.

Zdarzenia niepożądane kodowano zgodnie z MedDRA (wersja 25.0) i oceniano według NCI CTCAE (wersje 4.0-5.0). Analizowano wszystkie TEAE, zdarzenia związane z lekiem, zdarzenia stopnia ≥3 oraz te prowadzące do modyfikacji dawki lub przerwania leczenia. Szczególną uwagę poświęcono adjudykowanej ILD związanej z lekiem, której przypadki były oceniane przez niezależny komitet nadzorujący cały program DESTINY.

Kim byli pacjenci włączeni do analizy?

W grupie otrzymującej T-DXd 5,4 mg/kg mediana wieku wynosiła 56,2 lat (zakres: 22-96 lat), a w grupie 6,4 mg/kg – 65,0 lat (zakres: 20-82 lat). Pacjenci w grupie 5,4 mg/kg to głównie kobiety (94,7%), podczas gdy w grupie 6,4 mg/kg stanowiły one 24,9%. Różnica ta wynika z faktu, że w grupie 5,4 mg/kg dominowali pacjenci z rakiem piersi, który częściej dotyczy kobiet.

Pod względem geograficznym, w grupie 5,4 mg/kg 39,6% pacjentów pochodziło z Azji, 33,3% z Europy, a 16,3% z Ameryki Północnej. W grupie 6,4 mg/kg większość stanowili pacjenci z Azji (65,5%). Stan sprawności według ECOG PS wynosił 0 u 53,6% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 48,0% w grupie 6,4 mg/kg.

W momencie rozpoczęcia leczenia prawidłowa funkcja nerek (klirens kreatyniny ≥90 ml/min) występowała u 51,9% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 29,7% w grupie 6,4 mg/kg. Łagodne upośledzenie czynności nerek stwierdzono odpowiednio u 35,5% i 39,7%, a umiarkowane upośledzenie u 12,0% i 24,5% pacjentów. Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła 4 (zakres: 1-27) w grupie 5,4 mg/kg i 2 (zakres: 1-9) w grupie 6,4 mg/kg.

Jakie zdarzenia niepożądane występowały najczęściej?

Najczęstsze TEAE (≥20% pacjentów) w grupie 5,4 mg/kg obejmowały głównie objawy żołądkowo-jelitowe i hematologiczne. Nudności były najczęstszym zdarzeniem niepożądanym (74,6%), podczas gdy wymioty wystąpiły u 41,6% pacjentów. Wśród objawów hematologicznych dominowała neutropenia (34,6%). Zmęczenie zgłaszało 56,5% pacjentów.

W grupie 6,4 mg/kg profil TEAE był podobny. Nudności wystąpiły u 65,5%, wymioty u 32,3%, a zmniejszony apetyt u 54,1% pacjentów. Neutropenia i niedokrwistość były najczęstszymi zdarzeniami hematologicznymi, każde dotykając 49,3% pacjentów. Zmęczenie zgłosiło 52,8% badanych.

Większość zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem miała stopień 1 lub 2 w obu grupach dawkowania. TEAE stopnia ≥3 związane z lekiem dotyczyły głównie zaburzeń hematologicznych: neutropenia wystąpiła u 16,0% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 35,4% w grupie 6,4 mg/kg, a niedokrwistość odpowiednio u 7,8% i 19,7%.

Wiek pacjentów miał znaczenie dla częstości ciężkich TEAE. W grupie 5,4 mg/kg zdarzenia stopnia ≥3 wystąpiły u 51,0% pacjentów poniżej 65. roku życia i 62,0% pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W grupie 6,4 mg/kg proporcje te wynosiły odpowiednio 78,0% i 68,3%.

Jak często zdarzenia niepożądane wymuszały modyfikacje dawki?

W przypadku większości TEAE modyfikacje dawki T-DXd (redukcje, przerwania lub całkowite zakończenie leczenia) wystąpiły u mniej niż 10% pacjentów. W grupie 5,4 mg/kg najczęstszymi przyczynami redukcji dawki były zmęczenie (4,8%) i nudności (4,8%). W grupie 6,4 mg/kg te same objawy prowadziły do redukcji dawki odpowiednio u 5,7% i 6,6% pacjentów.

Zdarzenia hematologiczne prowadziły do przerwania leczenia u znacznej części pacjentów. W grupie 5,4 mg/kg przerwania dawki spowodowane były głównie przez neutropenię (13,0%), niedokrwistość (4,6%), leukopenię (3,7%) i trombocytopenię (3,0%). W grupie 6,4 mg/kg proporcje te wynosiły odpowiednio 17,9%, 8,3%, 5,2% i 2,6%.

Przerwanie leczenia z powodu TEAE było rzadkie (poniżej 1% w obu grupach) z wyjątkiem ILD/pneumonitis, która prowadziła do zakończenia terapii u 8,8% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 6,6% w grupie 6,4 mg/kg. Zgodnie z protokołami badań, pacjenci z objawową ILD (stopień ≥2) musieli trwale przerwać przyjmowanie T-DXd.

Jak często występowały nudności i wymioty podczas terapii?

Nudności stopnia 1 i 2 wystąpiły u 41,2% i 27,6% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg oraz u 38,0% i 21,4% w grupie 6,4 mg/kg. Ciężkie nudności (stopień 3) były rzadkie – 5,8% w grupie 5,4 mg/kg i 6,1% w grupie 6,4 mg/kg. Poważne przypadki nudności wystąpiły u 1,1% i 2,2% pacjentów odpowiednio.

Do momentu zakończenia obserwacji większość pacjentów wyzdrowiała lub była w trakcie powrotu do zdrowia po nudnościach (74,6% w grupie 5,4 mg/kg i 60,0% w grupie 6,4 mg/kg). Mediana czasu do wystąpienia pierwszych nudności wynosiła 3 dni (zakres: -30 do 911 dni) w grupie 5,4 mg/kg i 4 dni (zakres: 1-177 dni) w grupie 6,4 mg/kg, a mediana czasu trwania odpowiednio 19 i 11 dni.

Wymioty zgłaszało 41,6% pacjentów otrzymujących 5,4 mg/kg i 32,3% otrzymujących 6,4 mg/kg. Większość przypadków była łagodna – stopień 1 i 2 wystąpił odpowiednio u 26,2% i 12,8% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg oraz u 25,3% i 6,1% w grupie 6,4 mg/kg. Ciężkie wymioty (stopień ≥3) były rzadkie: 2,6% vs 0,9%.

Większość pacjentów, którzy doświadczyli wymiotów, wyzdrowiała lub była w trakcie powrotu do zdrowia (90,6% w grupie 5,4 mg/kg i 83,8% w grupie 6,4 mg/kg). Mediana czasu do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosiła 9 dni w grupie 5,4 mg/kg i 7 dni w grupie 6,4 mg/kg. Większość epizodów nudności i wymiotów występowała w ciągu pierwszych 21 dni terapii, a ich częstość zmniejszała się w kolejnych cyklach.

Jak często występowały neutropenia i zmęczenie?

Neutropenia wystąpiła u 34,6% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 49,3% w grupie 6,4 mg/kg. Ciężka neutropenia (stopień 3 i 4) dotyczyła odpowiednio 14,8% i 1,7% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg oraz 26,2% i 9,6% w grupie 6,4 mg/kg. Do momentu zakończenia obserwacji 78,4% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 85,8% w grupie 6,4 mg/kg wyzdrowiało z neutropenii.

Mediana czasu do wystąpienia pierwszej neutropenii wynosiła 43 dni (zakres: 1-972 dni) w grupie 5,4 mg/kg i 16 dni (zakres: 6-756 dni) w grupie 6,4 mg/kg. W grupie 5,4 mg/kg 100 pacjentów (6,9%) otrzymało czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 28 dni od wystąpienia neutropenii, natomiast w grupie 6,4 mg/kg G-CSF zastosowano u 35 pacjentów (15,3%).

Zmęczenie było częstym objawem, zgłaszanym przez 56,5% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 52,8% w grupie 6,4 mg/kg. W momencie zakończenia obserwacji nierozwiązane zmęczenie utrzymywało się u 44,9% i 53,7% pacjentów odpowiednio. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmęczenia wynosiła 12 dni w grupie 5,4 mg/kg i 7 dni w grupie 6,4 mg/kg, a mediana czasu trwania odpowiednio 16 i 12 dni.

Jak często występowała śródmiąższowa choroba płuc?

Adjudykowana ILD związana z lekiem wystąpiła u 12,0% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 10,9% w grupie 6,4 mg/kg. Większość przypadków ILD była łagodna – stopień 1 lub 2, przy czym stopień 2 był częstszy (7,0% i 6,6% odpowiednio). Ciężka ILD (stopień ≥3) wystąpiła u 1,8% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 1,7% w grupie 6,4 mg/kg.

Zgony związane z adjudykowaną ILD wystąpiły u 1,0% pacjentów (n=14) w grupie 5,4 mg/kg i 0,4% (n=1) w grupie 6,4 mg/kg. Mediana czasu do wystąpienia pierwszej ILD związanej z lekiem wynosiła 168 dni (zakres: 26-960 dni) w grupie 5,4 mg/kg i 85 dni (zakres: 36-638 dni) w grupie 6,4 mg/kg.

ILD prowadziła do przerwania leczenia u 8,8% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 6,6% w grupie 6,4 mg/kg. Przerwania te były spowodowane głównie przez przypadki stopnia 2 (5,6% i 4,4% odpowiednio), rzadziej stopnia 1 (2,1% i 1,3%) lub stopnia ≥3 (1,1% i 0,9%). Zgodnie z protokołem, pacjenci z objawową ILD (stopień ≥2) musieli trwale przerwać przyjmowanie T-DXd.

Redukcje dawki z powodu ILD były rzadkie (0,8% w grupie 5,4 mg/kg i 0,4% w grupie 6,4 mg/kg), podobnie jak przerwania leczenia (2,4% i 3,5% odpowiednio). Wcześniejsze analizy wykazały, że ryzyko ILD/pneumonitis było wyższe w Japonii niż w innych regionach, co może być związane z czynnikami biologicznymi lub różnicami w praktykach monitorowania i zarządzania.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Wyniki tej analizy zbiorczej potwierdzają, że T-DXd charakteryzuje się przewidywalnym profilem bezpieczeństwa, z dominacją łagodnych zdarzeń niepożądanych żołądkowo-jelitowych, hematologicznych oraz zmęczenia. Większość TEAE nie wymagała modyfikacji dawki ani przerwania leczenia, co wspiera możliwość długoterminowego stosowania tego leku w praktyce klinicznej.

Kluczowe jest rutynowe monitorowanie pacjentów, szczególnie tych w wieku 65 lat i starszych oraz z upośledzeniem czynności nerek, u których obserwowano wyższą częstość ciężkich TEAE. Wczesna interwencja, w tym profilaktyczne stosowanie antyemetyków (zgodnie z zaktualizowanymi wytycznymi NCCN zalecającymi trójlekową terapię z antagonistą NK1) oraz G-CSF w przypadku neutropenii, może znacząco poprawić tolerancję terapii i zredukować konieczność modyfikacji dawki.

ILD/pneumonitis pozostaje istotnym problemem klinicznym, choć ciężkie przypadki są rzadkie. Lekarze powinni szczególnie uważnie monitorować pacjentów w pierwszych 12 miesiącach leczenia, kiedy ryzyko wystąpienia ILD jest najwyższe. Pacjenci muszą być instruowani, aby natychmiast zgłaszali nowe lub nasilające się objawy oddechowe, takie jak kaszel czy duszność. Wczesne rozpoznanie i natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku objawowej ILD (stopień ≥2) są kluczowe dla zapobiegania progresji choroby.

Wyniki wskazują również na potrzebę dalszych badań nad optymalnymi strategiami antyemetycznymi oraz identyfikacją czynników ryzyka ILD, aby jeszcze lepiej dostosować leczenie do indywidualnych potrzeb pacjentów i maksymalizować korzyści terapeutyczne przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka.

Jakie wnioski płyną z analizy bezpieczeństwa T-DXd?

Ta największa dotychczas analiza zbiorcza danych bezpieczeństwa trastuzumabu derukstekanu obejmująca 1678 pacjentów potwierdza, że najczęstsze zdarzenia niepożądane to nudności, neutropenia i zmęczenie, przy czym większość ma łagodny przebieg. Śródmiąższowa choroba płuc występuje u około 11-12% pacjentów, ale ciężkie przypadki i zgony są rzadkie. Proaktywne zarządzanie toksycznością, szczególnie u starszych pacjentów i osób z upośledzeniem czynności nerek, pozwala na bezpieczne i skuteczne długoterminowe stosowanie T-DXd. Dalsze badania powinny skupić się na optymalizacji strategii antyemetycznych i wspierających, aby poprawić jakość życia pacjentów oraz maksymalizować czas trwania terapii.