Trastuzumab a ryzyko nieodwracalnej kardiotoksyczności – analiza przypadków

Czy trastuzumab niesie ryzyko trwałej kardiotoksyczności?

Przeprowadzono systematyczny przegląd literatury (SR) wraz z opisem przypadku nieodwracalnej kardiotoksyczności (IC) związanej z trastuzumabem (TZB) u pacjentki z rakiem piersi HER2+. Badanie miało na celu ocenę związku między TZB a rozwojem nieodwracalnego uszkodzenia mięśnia sercowego, które utrzymuje się mimo przerwania leczenia i zastosowania terapii kardioprotekcyjnej.

Przedstawiony przypadek dotyczy 61-letniej kobiety z Peru z wywiadem nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2, niedoczynności tarczycy i otyłości, u której zdiagnozowano raka piersi HER2+ w stadium III. Pacjentka początkowo otrzymała cztery cykle doksorubicyny (60 mg/m²) i cyklofosfamidu (600 mg/m²), a następnie paklitaksel z trastuzumabem. Przed rozpoczęciem chemioterapii frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosiła 68%, a po zakończeniu czterech cykli zmniejszyła się do 56%. Po dwunastym podaniu TZB u pacjentki wystąpiła duszność, tachykardia i nadciśnienie. Początkowo zdiagnozowano zapalenie płuc, jednak po ponownym podaniu TZB (13. cykl) objawy powróciły, a echokardiografia wykazała LVEF 37%. Mimo przerwania leczenia TZB i wdrożenia leczenia kardioprotekcyjnego, funkcja serca nie powróciła do normy, a LVEF spadła nawet do 29%, potwierdzając długoterminową nieodwracalną kardiotoksyczność.

Co ujawnia systematyczny przegląd literatury?

W ramach systematycznego przeglądu literatury zidentyfikowano dodatkowo cztery przypadki IC związanej z TZB. Łącznie analizowano pięć przypadków z różnych krajów (Japonia, Włochy, Rosja, USA i Peru). Średni wiek pacjentek wynosił 52,6 lat (SD ±7,30). Żadna z pacjentek nie miała wcześniejszej historii niewydolności serca, a wszystkie miały wyjściowo prawidłową LVEF (≥50%). Po leczeniu średnia najniższa wartość LVEF spadła znacząco do 28% (SD ±7,11), a u wszystkich pacjentek rozwinęła się objawowa niewydolność serca klasy III według klasyfikacji NYHA.

Czas trwania leczenia TZB wynosił od 4 do 24 miesięcy, a mediana czasu od rozpoczęcia terapii do wystąpienia IC wynosiła 10 miesięcy (zakres międzykwartylowy: 7-21 miesięcy). Trzy pacjentki wcześniej otrzymywały doksorubicynę, co mogło zwiększyć ryzyko kardiotoksyczności. U wszystkich pacjentek przerwano leczenie TZB po stwierdzeniu spadku LVEF, jednak tylko w przypadku pacjentki z Peru zastosowano leki kardioprotekcyjne.

Ocena związku przyczynowego między IC a TZB przy użyciu zmodyfikowanego algorytmu Karcha i Lasagna wykazała, że w trzech przypadkach związek był “możliwy”, a w dwóch “prawdopodobny”. Trzy przypadki oceniono jako mające “dobrą jakość” według narzędzia Murad i wsp.

Wyniki tego przeglądu wskazują, że chociaż TZB jest zazwyczaj uważany za czynnik powodujący odwracalną kardiotoksyczność, w rzadkich przypadkach może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia mięśnia sercowego. Warto zauważyć, że IC wystąpiła nawet u pacjentek bez wcześniejszych chorób sercowo-naczyniowych i z prawidłową wyjściową LVEF. Znaczący spadek LVEF (średnio o 30% w porównaniu do wartości wyjściowych) doprowadził do rozwoju objawowej niewydolności serca.

Jakie mechanizmy kardiotoksyczności mogą być przyczyną IC?

Dokładne mechanizmy leżące u podstaw TZB-indukowanej IC nie są w pełni poznane, ale mogą obejmować bezpośrednie uszkodzenie miokardium, stan zapalny, dysfunkcję śródbłonka lub indywidualne czynniki pacjenta. Wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie antracyklin może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności, choć dowody pozostają nieprecyzyjne (OR 4,64, 95% CI 0,59-36,7). Inne czynniki ryzyka obejmują nadciśnienie (OR 2,01, 95% CI 1,30-3,09), wiek ≥60 lat (OR 2,03, 95% CI 1,38-3,00), historię chorób sercowo-naczyniowych (OR 6,27, 95% CI 2,22-17,69), palenie tytoniu (OR 1,33, 95% CI 1,07-1,65), BMI >23 (OR 2,96, 95% CI 1,18-7,37) i cukrzycę (OR 1,49, 95% CI 1,22-1,81).

Przypadek pacjentki z Peru podkreśla również znaczenie wczesnego rozpoznania kardiotoksyczności. Początkowy brak podejrzenia TZB-indukowanego śródmiąższowego zapalenia płuc lub dysfunkcji serca doprowadził do kontynuacji leczenia TZB, co mogło przyczynić się do progresji długoterminowej IC. Warto zauważyć, że śródmiąższowe zapalenie płuc jest rzadką reakcją na TZB, występującą u około 0,5% pacjentów, a jego potencjalna rola w rozwoju kardiotoksyczności podkreśla potrzebę dokładnego monitorowania klinicznego.

Ograniczeniami przeglądu jest stosunkowo niewielka liczba zidentyfikowanych opisów przypadków, heterogeniczność charakterystyk klinicznych pacjentek oraz brak długoterminowych danych follow-up w niektórych przypadkach. Ponadto, niektóre opisy przypadków nie zawierały kompleksowych informacji klinicznych, w tym danych dotyczących wyjściowej funkcji serca, szczegółów dotyczących jednoczesnych terapii i standaryzowanych kryteriów diagnozowania kardiotoksyczności. W naszym przypadku brak danych dotyczących odkształcenia (strain) z początkowych echokardiogramów, a także brak seryjnych pomiarów NT-proBNP i troponiny, ogranicza naszą zdolność do pełnej charakterystyki wczesnej dysfunkcji mięśnia sercowego i jej progresji w czasie.

Mimo tych ograniczeń, przegląd dostarcza cennych informacji na temat potencjalnego ryzyka IC związanej z TZB, szczególnie poprzez włączenie przypadku farmakowigilancji z naszego szpitala. Przypadek ten dodaje praktyczną, rzeczywistą perspektywę do istniejącej literatury. Ponadto, systematyczna analiza opisów przypadków z różnych środowisk klinicznych przyczynia się do szerszego zrozumienia prezentacji klinicznej i progresji kardiotoksyczności wywołanej przez TZB. Zastosowanie standaryzowanych narzędzi oceny przyczynowości dodatkowo wzmacnia ważność wyników, umożliwiając bardziej spójną ocenę związku między TZB a dysfunkcją serca.

Podsumowując, choć TZB jest zazwyczaj uważany za czynnik powodujący odwracalną kardiotoksyczność, niniejszy przegląd podkreśla jego potencjalne ryzyko dla IC, z medianą czasu rozpoznania 10 miesięcy i średnim spadkiem LVEF o 30%. Chociaż rzadka, IC może prowadzić do ciężkiej niewydolności serca, nawet u pacjentek bez wcześniejszych problemów sercowo-naczyniowych. Wyniki podkreślają potrzebę uwzględnienia innych czynników ryzyka, takich jak jednoczesne terapie i choroby współistniejące. Klinicyści i regulatorzy powinni zachować czujność w monitorowaniu i wczesnej interwencji, aby złagodzić długoterminowe skutki, a dalsze badania są niezbędne do lepszego zrozumienia mechanizmów i zarządzania TZB-indukowaną IC.

Podsumowanie

Systematyczny przegląd literatury wraz z opisem przypadku z Peru analizuje zjawisko nieodwracalnej kardiotoksyczności związanej ze stosowaniem trastuzumabu w leczeniu raka piersi HER2+. Przeanalizowano łącznie pięć przypadków z różnych krajów, gdzie u pacjentek rozwinęła się trwała dysfunkcja serca. Średni wiek pacjentek wynosił 52,6 lat, a mediana czasu do wystąpienia kardiotoksyczności – 10 miesięcy. U wszystkich pacjentek zaobserwowano znaczący spadek frakcji wyrzutowej lewej komory, średnio o 30% w porównaniu do wartości wyjściowych, prowadzący do rozwoju objawowej niewydolności serca klasy III według NYHA. Zidentyfikowano szereg czynników ryzyka, w tym wcześniejsze stosowanie antracyklin, nadciśnienie, wiek powyżej 60 lat, choroby sercowo-naczyniowe, palenie tytoniu, podwyższone BMI i cukrzycę. Badanie podkreśla potrzebę ścisłego monitorowania pacjentów podczas terapii trastuzumabem oraz wczesnej interwencji w przypadku wystąpienia objawów kardiotoksyczności.