Trastuzumab a regeneracja nerwów – nowe odkrycie w rekonstrukcji piersi

Czy trastuzumab przyspiesza regenerację nerwów?

Badacze z Uniwersyteckiego Centrum Szpitalnego w Zagrzebiu w Chorwacji zaobserwowali, że trastuzumab (Herceptin) może przyspieszać i ujednolicać spontaniczną regenerację czucia po rekonstrukcji piersi z wykorzystaniem wolnego płata mięśniowo-skórnego (MS TRAM). Jest to pierwsze doniesienie sugerujące, że immunoterapia stosowana w leczeniu raka piersi HER2-dodatniego może równocześnie korzystnie wpływać na regenerację nerwów obwodowych u ludzi.

Spontaniczny powrót czucia po rekonstrukcji piersi z wykorzystaniem nieunerwionych płatów autologicznych jest zjawiskiem dobrze udokumentowanym w literaturze. Równolegle rozwijano techniki rekonstrukcji unerwionych, których celem było osiągnięcie lepszych rezultatów sensorycznych. Badania porównujące unerwione i nieunerwione wolne płaty TRAM (poprzeczny płat mięśniowo-skórny z mięśnia prostego brzucha) lub DIEP (płat na perforatorach naczyń nabrzusznych dolnych głębokich) wykazały znacząco lepszy powrót różnych modalności czuciowych w płatach unerwionych. Wcześniejsze badania na modelach zwierzęcych sugerowały, że trastuzumab może wzmacniać kiełkowanie aksonów i zwiększać liczbę regenerujących się zmielinizowanych włókien nerwowych.

W badaniu przekrojowym autorzy początkowo oceniali spontaniczny powrót czucia w okresie 5 lat po rekonstrukcji piersi nieunerwionym wolnym płatem. Podczas analizy wyników zaobserwowano nieoczekiwanie szybszą i bardziej konsekwentną regenerację czucia dotykowego u pacjentek leczonych trastuzumabem. Dane zostały ponownie przeanalizowane w celu określenia prawdopodobnego pozytywnego wpływu trastuzumabu na regenerację nerwów obwodowych u ludzi.

Czy immunoterapia przyspiesza odzyskiwanie czucia po rekonstrukcji?

Do badania włączono 14 pacjentek po rekonstrukcji piersi nieunerwionym wolnym płatem MS TRAM z powodu nowotworu złośliwego piersi. Pacjentki podzielono na dwie główne grupy eksperymentalne w zależności od wielkości obszaru skóry płata: grupę z małą wyspą skórną (5 pacjentek) i grupę z dużą wyspą skórną (9 pacjentek). Każdą z nich podzielono następnie na podgrupy IMMUNO+ i IMMUNO− w zależności od zastosowania immunoterapii. Nieoperowane przeciwległe piersi stanowiły grupę kontrolną. Do oceny czucia dotykowego wykorzystano test monofilamentów Semmes-Weinsteina, który pozwala określić progi percepcji dotykowej.

W badaniu wykorzystano zestaw pięciu monofilamentów Semmes-Weinsteina: 6.65, 4.56, 4.31, 3.61 i 2.83. Oznaczenie monofilamentu odpowiada logarytmowi 10-krotnej siły w miligramach potrzebnej do jego wygięcia. Monofilamenty przykładano prostopadle do skóry i naciskano do wygięcia. Gdy badany odczuwał bodziec, rejestrowano pozytywną odpowiedź. Najcieńszy monofilament wykrywalny trzy razy w danym obszarze uznawano za reprezentatywny. Następnie dla każdego badanego obszaru obliczano średni regionalny wynik czucia (MRSS), wynik czucia obwodowego oraz całkowity wynik czucia.

Wyniki badania wykazały, że wszystkie pacjentki z dużą wyspą skórną odzyskały mierzalne czucie dotykowe w co najmniej jednym badanym obszarze. Odzyskanie czucia we wszystkich pięciu obszarach zaobserwowano tylko u trzech uczestniczek, z których dwie otrzymały immunoterapię. Co istotne, bardziej rozległa regeneracja (cztery do pięciu obszarów z wyczuwalnym czuciem) była widoczna już po 16 miesiącach u pacjentek IMMUNO+, podczas gdy w podgrupie IMMUNO− ten sam zakres odnotowano dopiero po 42 miesiącach.

Pacjentki IMMUNO+ wykazywały bardziej spójną regenerację czucia niż pacjentki IMMUNO−. Całkowity wynik czuciowy dla piersi rekonstruowanych IMMUNO+ wynosił 54% piersi referencyjnej w porównaniu do 39% w piersiach IMMUNO−. W grupie pacjentek z małą wyspą skórną jedyna pacjentka IMMUNO+ przywróciła czułość dotykową do wartości skóry przeciwległej piersi już 6 miesięcy po operacji. W porównaniu do wartości referencyjnej zdrowej piersi, pacjentki IMMUNO− odzyskały 71%, podczas gdy pacjentka IMMUNO+ osiągnęła 95% kontrolnego wyniku czuciowego.

Ważne jest również zrozumienie schematu czasowego leczenia immunoterapeutycznego w stosunku do mastektomii i rekonstrukcji. Trzy pacjentki otrzymały schemat 17 aplikacji trastuzumabu podawanych co 3 tygodnie. Pierwsza z nich rozpoczęła immunoterapię miesiąc po pierwotnej autologicznej rekonstrukcji piersi, a 45 miesięcy później zregenerowała czucie dotykowe we wszystkich obszarach dużej wyspy skórnej. Druga otrzymała siedem aplikacji trastuzumabu przedoperacyjnie i 10 aplikacji po pierwotnej autologicznej rekonstrukcji piersi. Podczas czterech początkowych aplikacji immunoterapii podawano zarówno trastuzumab, jak i pertuzumab. Odzyskała czucie w małej wyspie skórnej do poziomu przeciwległej piersi. Trzecia pacjentka rozpoczęła leczenie trastuzumabem bezpośrednio po pierwotnej rekonstrukcji piersi opartej na implancie. Z powodu przykurczu torebki implant został usunięty, a pierś zrekonstruowana wolnym płatem. Immunoterapia trastuzumabem zakończyła się miesiąc po rekonstrukcji autologicznej. Zregenerowała czucie w czterech obszarach dużej wyspy skórnej, w tym w centralnym, 16 miesięcy po operacji. Czwarta pacjentka przeszła autologiczną rekonstrukcję piersi wtórnie do rozwoju przerzutów skórnych na szczycie rekonstrukcji opartej na implancie wykonanej 6 lat wcześniej. Była leczona immunoterapią trastuzumabem wielokrotnie, początkowo przez rok, następnie otrzymała 18 aplikacji trastuzumabu przez półtora roku przed rekonstrukcją wolnym płatem, a 4 miesiące po rekonstrukcji autologicznej rozpoczęła kurs sześciu aplikacji trastuzumabu, po którym nastąpiły cztery aplikacje ado-trastuzumabu emtansine. Odzyskała czucie we wszystkich obszarach dużej wyspy skórnej 28 miesięcy po operacji.

Jak działa trastuzumab na regenerację nerwów?

Autorzy proponują kilka możliwych mechanizmów działania trastuzumabu na regenerację nerwów obwodowych. Pierwszym jest wzmocnienie kiełkowania aksonów, co może być szczególnie korzystne w warunkach spontanicznej reinerwacji w wolnych płatach. Obfitsze kiełkowanie mogłoby pomóc aksonom z łoża biorczego i otaczającej skóry łatwiej znaleźć dystalną drogę w obcej sieci neurilemmalnej przeniesionej tkanki. Biopsje skóry z nieunerwionych płatów mięśniowo-skórnych wskazywały, że regenerujące się aksony są najprawdopodobniej prowadzone przez wcześniej istniejące puste osłonki neurilemmalne.

Drugim mechanizmem jest szybsza elongacja aksonalna wspierana przez trastuzumab, co może promować dystalną proliferację komórkową dzięki wcześniejszemu kontaktowi aksonalnemu z odnerwionymi komórkami Schwanna. Ponieważ przewlekle odnerwione dystalne kikuty nerwów stopniowo osłabiają swoją zdolność wspierania wzrostu z powodu postępującego zanikania fenotypu naprawczego komórek Schwanna i utraty komórek Schwanna, przyspieszona przez trastuzumab regeneracja aksonalna mogłaby stymulować środowisko sprzyjające wzrostowi w dystalnych kikutach nerwów, a tym samym poprawić reinerwację docelową.

Jakie są szanse na poprawę czucia dzięki immunoterapii?

Porównując wyniki z wcześniejszymi badaniami nad powrotem czucia po rekonstrukcji piersi wolnym płatem, autorzy zauważają, że podawanie trastuzumabu w nieunerwionych płatach MS TRAM może prowadzić do co najmniej podobnego ogólnego powrotu czucia dotykowego jak w unerwionych płatach MS TRAM. Wbrew często dokumentowanemu słabemu lub nieobecnemu czuciu w centralnym obszarze nieunerwionych płatów TRAM i DIEP, wszystkie pacjentki leczone trastuzumabem odzyskały wykrywalne poziomy czucia dotykowego w centralnym obszarze płata. Biorąc pod uwagę wcześniej opisany wzorzec reinerwacji w nieunerwionych płatach, rozpoczynający się obwodowo i postępujący do wewnątrz, można stwierdzić, że przywrócenie czucia centralnie jest wskaźnikiem zaawansowanej reinerwacji sensorycznej w płatach bez naprawy nerwów.

Autorzy przyznają, że badanie ma ograniczenia, w tym małą liczbę uczestniczek, co uniemożliwiło właściwą analizę statystyczną, oraz różnorodność leczenia raka piersi stosowanego u uczestniczek. Podkreślają potrzebę przeprowadzenia dodatkowych badań z udziałem większej liczby uczestniczek i oceniających inne modalności sensoryczne w sposób prospektywny, aby wyciągnąć ostateczne wnioski.

Badanie to sugeruje, że leczenie immunoterapeutyczne wyłania się jako nowy czynnik wpływający na wynik sensoryczny po autologicznej rekonstrukcji piersi. Autorzy zalecają, aby w przyszłości przywiązywać większą wagę do immunoterapii przy ocenie nowych strategii poprawy regeneracji sensorycznej w rekonstruowanych piersiach. Efekty inhibitorów HER2 i EGFR na regenerację obwodowych nerwów czuciowych mogłyby być badane w autologicznych rekonstrukcjach piersi, potencjalnie otwierając drogę do ich miejscowego zastosowania w uszkodzonych nerwach obwodowych.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Uniwersyteckim Centrum Szpitalnym w Zagrzebiu wykazało, że trastuzumab może przyspieszać regenerację czucia po rekonstrukcji piersi z wykorzystaniem wolnego płata mięśniowo-skórnego. W badaniu uczestniczyło 14 pacjentek podzielonych na grupy w zależności od wielkości obszaru skóry płata oraz zastosowania immunoterapii. Pacjentki otrzymujące trastuzumab osiągały lepsze wyniki w zakresie regeneracji czucia – już po 16 miesiącach obserwowano rozległą regenerację, podczas gdy w grupie bez immunoterapii podobne efekty występowały dopiero po 42 miesiącach. Całkowity wynik czuciowy dla piersi rekonstruowanych u pacjentek poddanych immunoterapii wynosił 54% piersi referencyjnej, w porównaniu do 39% u pacjentek bez immunoterapii. Mechanizm działania trastuzumabu może obejmować wzmocnienie kiełkowania aksonów oraz przyspieszenie elongacji aksonalnej. Mimo obiecujących wyników, autorzy podkreślają potrzebę przeprowadzenia dalszych badań na większej grupie pacjentek.