T-DXd w terapii nowotworowej – skuteczność i ryzyko powikłań płucnych

Czym jest T-DXd i jaki ma potencjał w terapii nowotworowej?

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) to nowoczesny koniugat przeciwciało-lek (ADC), który zrewolucjonizował leczenie nowotworów z ekspresją receptora HER2. Stanowi połączenie humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-HER2 o sekwencji aminokwasowej identycznej z trastuzumabem, kowalencyjnie związanego z nowym inhibitorem topoizomerazy I za pomocą rozszczepiającego się linkera tetrapeptydowego. T-DXd wyróżnia się na tle innych zatwierdzonych ADC najwyższym stosunkiem leku do przeciwciała (DAR), wynoszącym około 8, co znacząco zwiększa jego potencjał terapeutyczny.

Unikalny mechanizm działania T-DXd opiera się na stabilności linkera w osoczu, który ulega selektywnemu rozszczepieniu po internalizacji przez katepsyny – enzymy nadekspresjonowane w komórkach nowotworowych. Wysoka przepuszczalność błonowa ładunku cytotoksycznego umożliwia mu wywieranie efektu cytotoksycznego na sąsiednie komórki nowotworowe poprzez tzw. efekt bystander, szczególnie skuteczny wobec komórek o niskim poziomie ekspresji HER2. Ponadto, krótszy okres półtrwania cytotoksycznego ładunku T-DXd potencjalnie minimalizuje ekspozycję ogólnoustrojową i ogranicza toksyczność poza komórkami docelowymi.

Czy sukcesy kliniczne równoważą ryzyko niebezpiecznych działań niepożądanych?

Pomimo udowodnionej skuteczności T-DXd w leczeniu różnych typów nowotworów, jego profil bezpieczeństwa budzi obawy, zwłaszcza w kontekście śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub zapalenia płuc (pneumonitis). Te działania niepożądane zostały nawet uwzględnione jako ostrzeżenie w czarnej ramce na etykietach T-DXd. “Częstość występowania ILD jest wyższa w przypadku T-DXd niż w przypadku innych koniugatów przeciwciało-lek” – podkreślają autorzy badania. W niektórych przypadkach ILD może zagrażać życiu, co stanowi wyzwanie w codziennej praktyce klinicznej.

W badaniach klinicznych T-DXd wykazał znaczącą aktywność przeciwnowotworową w różnych poziomach ekspresji HER2 lub przy mutacjach HER2, w tym w raku żołądka, jelita grubego, piersi i płuc. W rezultacie FDA zatwierdziła T-DXd do leczenia nieoperacyjnego lub przerzutowego HER2-dodatniego raka piersi w 2019 roku oraz HER2-dodatniego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego w 2021 roku. Czy te sukcesy terapeutyczne równoważą ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych ze strony układu oddechowego?

Jakie rezultaty osiągają badania kliniczne T-DXd?

Przegląd obejmujący 18 badań klinicznych z udziałem 3380 pacjentów z różnymi zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wykazał, że całkowita częstość występowania ILD/pneumonitis związanego z leczeniem wyniosła 12,40%. Chociaż większość przypadków miała niski stopień nasilenia, ryzyko zgonu związanego z ILD/pneumonitis nie powinno być lekceważone. Szczegółowa analiza poszczególnych badań klinicznych dostarcza cennych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania T-DXd w różnych typach nowotworów.

W badaniu DESTINY-Breast01, pierwszym kluczowym badaniu oceniającym T-DXd u pacjentów z HER2-dodatnim, nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi wcześniej leczonych T-DM1, częstość występowania ILD wyniosła 15,2% (28 z 184 pacjentów), z przypadkami śmiertelnymi u 2,7% (5 z 184) pacjentów. “Przypadki ILD/pneumonitis stopniowo narastały w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia T-DXd, po czym częstość występowania stabilizowała się” – zauważają badacze. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 193 dni, a mediana czasu do wyleczenia – 34 dni.

W badaniu DESTINY-Breast02, porównującym T-DXd z leczeniem wybranym przez lekarza (trastuzumab plus kapecytabina lub lapatynib plus kapecytabina), częstość występowania ILD wyniosła 10% (42 z 406 pacjentów) u osób otrzymujących T-DXd. Większość przypadków T-DXd-indukowanego ILD była łagodna (11 zdarzeń stopnia 1, 26 zdarzeń stopnia 2 i 3 zdarzenia stopnia 3), ale odnotowano również 2 zdarzenia stopnia 5 prowadzące do zgonu. Co ciekawe, częstość występowania ILD wywołanego przez T-DXd była niższa w badaniu DESTINY-Breast02 w porównaniu z badaniem DESTINY-Breast01. Mediana czasu do wystąpienia T-DXd-indukowanego ILD w badaniu DESTINY-Breast02 wynosiła 29,9 tygodnia.

W badaniu DESTINY-Breast03, porównującym skuteczność i bezpieczeństwo T-DXd w porównaniu z TDM1, częstość występowania ILD/pneumonitis wyniosła 16,7%, znacznie wyższa niż 3,4% obserwowane w grupie T-DM1. W grupie T-DXd ILD/pneumonitis dowolnego stopnia zgłoszono u 14 pacjentów (5,4%) w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki, 12 pacjentów (4,6%) między 6 a 12 miesiącem, 11 pacjentów (4,2%) między 12 a 24 miesiącem i 6 pacjentów (2,3%) po 24 miesiącach. Nasilenie ILD/pneumonitis spowodowanego przez T-DXd nadal waha się od stopnia 1 do 3, a nadal nie ma doniesień o zdarzeniach stopnia 4-5. Częstość występowania ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd wzrosła z 11% w analizie pośredniej PFS (data odcięcia 21 maja 2021 r.) do 16,7% w obecnej analizie pośredniej OS (data odcięcia 20 listopada 2023 r.). Czy zwiększona ekspozycja na leczenie może być potencjalnym czynnikiem ryzyka rozwoju ILD/pneumonitis?

W badaniu DESTINY-Breast04, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo T-DXd w porównaniu z wyborem lekarza u pacjentów z HER2-low, nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi, wykazało całkowitą częstość występowania ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd na poziomie 12,1% (45 z 373 pacjentów), w tym 13 pacjentów (3,5%) ze zdarzeniami stopnia 1, 24 pacjentów (6,5%) ze zdarzeniami stopnia 2, 5 pacjentów (1,3%) ze zdarzeniami stopnia 3 i 3 pacjentów (0,8%) ze zdarzeniami stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd wynosiła 129 dni (zakres 26-710 dni).

W badaniu DESTINY-Breast06, prowadzonym u pacjentów z hormonozależnym przerzutowym rakiem piersi z niską ekspresją HER2 lub ultraniską ekspresją HER2, ILD lub zapalenie płuc dowolnego stopnia wystąpiło u 11,3% (49 z 434) pacjentów w grupie T-DXd, w tym 7 pacjentów (1,6%) ze zdarzeniami stopnia 1, 36 pacjentów (8,3%) ze zdarzeniami stopnia 2, 3 pacjentów (0,7%) ze zdarzeniami stopnia 3 i 3 pacjentów (0,7%) ze zdarzeniami stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia ocenionego jako związanego z lekiem ILD w grupie T-DXd wynosiła 141 dni (zakres 37-835).

Badanie DESTINY-Breast12 jest największym prospektywnym badaniem T-DXd u pacjentów z przerzutami do mózgu. W kohorcie z przerzutami do mózgu ILD/pneumonitis zgłoszono u 42 pacjentów (16,0%), przy czym większość zdarzeń była stopnia 1 (9,9%), a sześć (2,3%) zdarzeń stopnia 5. W kohorcie bez przerzutów do mózgu ILD/pneumonitis wystąpiło u 31 pacjentów (12,9%), przy czym większość zdarzeń była stopnia 1 (9,1%), a trzy (1,2%) zdarzenia stopnia 5. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia ILD/pneumonitis wynosiła 168,0 dni w kohorcie z przerzutami do mózgu i 169,0 dni w kohorcie bez przerzutów do mózgu. Zgłoszono pięć przypadków zakażenia oportunistycznego jako współwystępujących z ILD/pneumonitis (jedno zdarzenie stopnia 4 i cztery zdarzenia stopnia 5) w kohorcie z przerzutami do mózgu.

Jakie wyniki uzyskuje T-DXd w raku żołądka, NSCLC i jelita grubego?

W raku żołądka, badanie DESTINY-Gastric01 wykazało częstość występowania ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd na poziomie 10% (12 z 125), z medianą czasu do pierwszego wystąpienia wynoszącą 84,5 dni (zakres 36-638 dni). Podobnie jak w poprzednich badaniach, większość przypadków T-DXd-indukowanego ILD/pneumonitis była łagodna, w tym trzy zdarzenia stopnia 1, sześć zdarzeń stopnia 2, dwa zdarzenia stopnia 3, jedno zdarzenie stopnia 4 i brak zdarzeń stopnia 5.

Podobne wyniki uzyskano w badaniu DESTINY-Gastric02, gdzie częstość występowania ILD/pneumonitis wynosiła również 10% (8 z 79), a większość zdarzeń ILD/pneumonitis była stopnia 1 (3%, 2 z 79 pacjentów) lub stopnia 2 (5%, 4 z 79 pacjentów). Jeden pacjent (1%) zmarł z powodu ILD, a drugi (1%) zmarł z powodu zapalenia płuc. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia T-DXd-indukowanego ILD/pneumonitis wynosiła 80,5 dni (zakres 56,5-148,0 dni), z medianą czasu trwania 36,0 dni (zakres 20,0-56,0 dni).

W badaniu fazy I (NCT02564900) dla raka żołądka, częstość występowania ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd wynosiła 9%, przy czym wszystkie przypadki zgłoszono jako zapalenie płuc: 7% (3 z 44) doświadczyło zapalenia płuc stopnia 1-2, a 2% (1 z 44) miało zapalenie płuc stopnia 3.

Szczególnie niepokojące wyniki odnotowano w badaniu DESTINY-Lung01, gdzie częstość występowania ILD/pneumonitis wynosiła aż 26% (24 z 91 pacjentów) u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), z 3,3% (3 z 91) doświadczających stopnia 1, 16,5% (15 z 91) stopnia 2, 4,4% (4 z 91) stopnia 3 i 2,2% (2 z 91) stopnia 5 ILD/pneumonitis. Spośród dwudziestu pacjentów, którzy wcześniej przeszli resekcję płuca w badaniu DESTINY-Lung01, u 8 pacjentów rozwinęło się ILD/pneumonitis. Dodatkowo, większość pacjentów z ILD/pneumonitis (21 z 24) otrzymała co najmniej jedną dawkę glikokortykoidów w tym badaniu. “Wcześniejsze badania wykazały, że częstość występowania ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd w różnych guzach litych wynosi około 10%. Jednak występowanie ILD było znacznie wyższe, na poziomie 24%” – podkreślają autorzy badania. Dokładny mechanizm tego zwiększonego występowania pozostaje niejasny, choć powszechnie uważa się, że podstawowe uszkodzenie tkanki spowodowane pierwotnym guzem płuca może być kluczowym czynnikiem.

W badaniu DESTINY-Lung02, porównującym dwie dawki T-DXd (5,4 mg/kg vs 6,4 mg/kg) u pacjentów z wcześniej leczonym HER2-zmutowanym przerzutowym NSCLC, ILD/pneumonitis wywołane przez T-DXd obserwowano u 5,9% pacjentów w grupie 5,4 mg/kg i 14% w grupie 6,4 mg/kg, co sugeruje zależność między dawką a częstością występowania ILD.

W badaniu fazy I (NCT02564900) dla NSCLC, spośród 18 pacjentów z HER2-zmutowanym NSCLC, 3 przypadki (16,7%) ILD zostały ocenione jako związane z T-DXd, a 1 przypadek oceniono jako niezwiązany z ILD. Jeden pacjent doświadczył niewydolności oddechowej związanej ze śmiertelnym wynikiem.

W przypadku raka jelita grubego, badanie DESTINY-CRC01 wykazało częstość występowania ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd na poziomie 9,3% (8 z 86 pacjentów), z 4 przypadkami stopnia 2, 1 przypadkiem stopnia 3 i 3 przypadkami stopnia 5. Mediana czasu do daty wystąpienia ILD/pneumonitis wynosiła 66,5 dni (zakres 7-165 dni). Mediana czasu do wystąpienia ILD różni się w zależności od typu nowotworu, a ILD występuje stosunkowo wcześnie w raku jelita grubego. Kortykosteroidy podawano tym pacjentom, przy czym 4 wyzdrowiało, a 3 zmarło z powodu choroby (1 z powodu progresji choroby, 1 z powodu zapalenia płuc i 1 z powodu śródmiąższowej choroby płuc). Mediana czasu trwania zdarzeń ILD/pneumonitis wynosiła 23,0 dni (zakres 7-172 dni). Wśród trzech przypadków śmiertelnych mediana czasu do wystąpienia wynosiła 22 dni, a mediana czasu do śmierci po diagnozie ILD/pneumonitis wynosiła 8 dni.

W badaniu fazy I (NCT02564900) dla raka jelita grubego, dwóch pacjentów (10%) w tej kohorcie doświadczyło ILD/pneumonitis, przyczyniając się do łącznie 7 przypadków ILD/pneumonitis w całym badaniu.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw toksyczności płuc T-DXd?

W innych typach nowotworów, badanie HERB oceniające T-DXd u pacjentów z HER2-dodatnim nieoperacyjnym lub nawrotowym rakiem dróg żółciowych wykazało częstość występowania ILD/pneumonitis na poziomie 25% (8 z 32), w tym 3 pacjentów ze zdarzeniami stopnia 1, 1 pacjenta ze stopniem 2, 2 pacjentów ze stopniem 3 i 2 pacjentów ze stopniem 5.

W badaniu NCT03523572 u pacjentów z HER2-dodatnim zaawansowanym/przerzutowym rakiem urotelialnym, ocenione jako związane z lekiem ILD/pneumonitis wystąpiło u 23,5% wszystkich pacjentów (2 dla stopnia 1; 4 dla stopnia 2; 1 dla stopnia 3; 1 dla stopnia 5).

W badaniu NCCH1615 u pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym HER2-dodatnim mięsakorakiem macicy, częstość występowania ILD/pneumonitis wynosiła 27% (9 z 33), 5 z tych pacjentów otrzymało początkową dawkę 6,4 mg/kg T-DXd, a 4 otrzymało początkową dawkę 5,4 mg/kg. Większość ILD/pneumonitis była stopnia 1 lub 2, z czterema przypadkami obserwowanymi w grupie 6,4 mg/kg i kolejnymi czterema w grupie 5,4 mg/kg. Warto zauważyć, że jeden pacjent z grupy 6,4 mg/kg doświadczył ILD/pneumonitis stopnia 3.

W badaniu DESTINY-PanTumor02, oceniającym T-DXd u pacjentów z HER2-dodatnimi miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami (z wyłączeniem raka piersi, raka żołądka, raka jelita grubego i NSCLC), częstość występowania ocenionego jako związanego z lekiem ILD/pneumonitis wynosiła 10,5% (28 z 267), z 7 przypadkami sklasyfikowanymi jako stopień 1, 17 przypadkami jako stopień 2, 1 przypadkiem jako stopień 3 i 3 przypadkami jako stopień 5.

Mechanizm powstawania ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd pozostaje nie w pełni wyjaśniony. Uważa się, że bezpośrednie uszkodzenie cytotoksyczne płuc i uszkodzenie płuc mediowane immunologicznie są zaangażowane w ILD/pneumonitis wywołane przez ADC. Zaproponowano cztery możliwe mechanizmy: (1) Pobieranie T-DXd zależne od celu; (2) Pobieranie T-DXd niezależne od celu w normalnych komórkach; (3) “Efekt bystander” spowodowany uwolnieniem wolnego ładunku cytotoksycznego (DXd) z komórek nowotworowych; (4) Krążący wolny ładunek wynikający z dekonjugacji T-DXd.

Z powodu najbardziej obfitego przepływu krwi i najdłuższego czasu retencji w płucach, niepożądane pobieranie ADC i wolnych ładunków we krwi najczęściej występuje w płucach, wywołując ILD. Ekspresja białka HER2 w ludzkich płucach jest ograniczona głównie do nabłonka oskrzeli i oskrzelików, a nie do nabłonka pęcherzyków płucnych. Ostatnie badania coraz częściej sugerują, że niezależne od celu pobieranie T-DXd przez komórki odpornościowe jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju ILD/pneumonitis.

W badaniach na zwierzętach, T-DXd lub DXd podawano w rosnących dawkach małpom przez okres do 3 miesięcy, a wyniki wykazały, że uszkodzenie płuc występowało na HER2-ujemnym poziomie pęcherzykowym, ale nie w HER2-dodatnim nabłonku oskrzelowym. Ustalenia te podkreślają, że toksyczność płucna wywołana przez T-DXd u małp jest zależna od dawki i częstotliwości dawkowania oraz jest niezwiązana z pobieraniem HER2 w komórkach nabłonka płucnego. Dodatkowo, krążący niesprzężony DXd nie wydaje się wyjaśniać obserwowanej toksyczności płucnej związanej z T-DXd.

Jak optymalizować leczenie T-DXd, aby zmniejszyć ryzyko ILD?

Przed rozpoczęciem terapii T-DXd kluczowa jest ocena potencjalnych czynników ryzyka. Analiza danych z badań DS8201-A-J101 i DESTINY-Breast01 wykazała, że częstość występowania ILD/pneumonitis była znacznie niższa u pacjentów z nowotworami innymi niż rak piersi w porównaniu do pacjentów z rakiem piersi (11,4% vs 18,1%). Ponadto stwierdzono, że osoby japońskie są bardziej narażone na ryzyko ILD w porównaniu z osobami nie-japońskimi (24,4% vs 11%), chociaż rasa i kraj nie wydają się być czynnikami ryzyka dla występowania ILD wysokiego stopnia.

Inne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko ILD podczas stosowania T-DXd, obejmują dawkowanie, wiek, dysfunkcję nerek, historię palenia, choroby współistniejące płuc, saturację tlenem, jednoczesną radioterapię oraz czas od początkowej diagnozy. “Te czynniki mogą przyczyniać się do rozwoju ILD związanego z T-DXd” – zauważają badacze. Przyszłe badania powinny eksplorować predyspozycje genetyczne i biomarkery predykcyjne ryzyka ILD. Dodatkowo, konieczne jest zaprojektowanie badań prospektywnych w celu identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka lub testowania strategii optymalizacji dawki.

Eksploracja związku między ekspozycją na T-DXd a pojawieniem się ILD/pneumonitis jest kluczowa dla wspierania jego zastosowania klinicznego. Model farmakokinetyczny populacji został opracowany przy użyciu danych od pacjentów z rakiem żołądka, rakiem piersi lub innymi guzami włączonymi do badań klinicznych T-DXd, głównie prowadzonych w Azji. Analiza regresji Coxa wykazała, że pole pod krzywą stężenia w czasie w stanie stacjonarnym T-DXd było istotnie związane z częstością występowania ILD dowolnego stopnia. Dodatkowo zaobserwowano statystycznie istotny związek między maksymalnym stężeniem w stanie stacjonarnym T-DXd a ILD stopnia ≥3.

Ma i wsp. zgłosili wyższy odsetek zdarzeń ILD u pacjentów otrzymujących 6,4 mg/kg T-DXd w porównaniu z grupą dawki 5,4 mg/kg. Podobnie, Powell i wsp. stwierdzili, że częstość występowania ILD/pneumonitis była znacznie niższa u pacjentów leczonych niższą dawką T-DXd, zgodnie z poprzednimi badaniami. W badaniu obejmującym 1193 pacjentów z różnymi zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, częstość występowania ILD/pneumonitis wynosiła 12,6% (70 z 562 pacjentów) wśród tych, którzy otrzymali T-DXd w dawce 6,4 mg/kg co trzy tygodnie. Jednak dla tych, którzy otrzymali T-DXd w dawce 5,4 mg/kg co trzy tygodnie, częstość występowania wynosiła 12,2% (25 z 205 pacjentów).

Jak skutecznie monitorować i leczyć ILD/pneumonitis?

Skuteczne zarządzanie i monitorowanie ILD/pneumonitis są kluczowe dla minimalizacji ryzyka śmiertelnych skutków podczas terapii T-DXd. Liczne badania nakreśliły wytyczne dotyczące zarządzania i monitorowania podejrzewanych działań niepożądanych związanych z ILD/pneumonitis wywołanym przez T-DXd.

Przed rozpoczęciem leczenia T-DXd zaleca się kilka środków zapobiegawczych: (1) Dokładna ocena indywidualnych czynników ryzyka; (2) Wyjściowa ocena funkcji oddechowej, w tym parametrów życiowych, badania fizykalnego i obrazowania klatki piersiowej; (3) Edukacja pacjentów na temat ryzyka ILD i jego klinicznych manifestacji. Pacjenci powinni być poinformowani o objawach ILD/pneumonitis, aby ułatwić wczesną identyfikację i leczenie. Oprócz monitorowania objawów, badania TK powinny być wykonywane co 9-12 tygodni podczas leczenia.

Jeśli podejrzewa się lub potwierdza ILD/pneumonitis, leczenie powinno być dostosowane w oparciu o stopień CTCAE zdarzenia: (1) Przerwanie leczenia: T-DXd musi zostać przerwane przy wystąpieniu ILD/pneumonitis, niezależnie od stopnia; (2) Kortykosteroidy: W przypadku ILD/pneumonitis stopnia 2 zaleca się szybkie rozpoczęcie podawania kortykosteroidów. W przypadku zdarzeń stopnia 1 należy rozważyć leczenie kortykosteroidami. Kortykosteroidy mogą pomóc zapobiec progresji do ILD/pneumonitis wyższego stopnia.

Należy ściśle monitorować objawy kliniczne i pulsoksymetrię. Należy podawać kortykosteroidy systemowe (≥0,5 mg/kg/dzień prednizonu) do czasu poprawy, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę przez co najmniej cztery tygodnie. W przypadku pacjentów, u których rozwija się ILD/pneumonitis stopnia ≥2, zaleca się trwałe przerwanie stosowania T-DXd.

W przypadku ILD/pneumonitis stopnia 3 zaleca się hospitalizację i szybkie podanie kortykosteroidów w wysokich dawkach pulsacyjnych (np. metyloprednizolon 500-1000 mg/dzień przez trzy dni, a następnie ≥1 mg/kg/dzień prednizonu lub równoważnika). Pacjenci z ILD/pneumonitis powinni przechodzić częste badania TK (co 1-2 tygodnie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi).

W przypadkach, gdy ILD/pneumonitis stopnia 1 ustępuje, można rozważyć ponowne zastosowanie T-DXd, szczególnie u pacjentów, którzy wykazali znaczną korzyść z leczenia. Jakie są najlepsze strategie monitorowania i zarządzania pacjentami otrzymującymi T-DXd, aby zmaksymalizować korzyści terapeutyczne przy jednoczesnej minimalizacji ryzyka poważnych działań niepożądanych?

Jak interpretować wyniki i ograniczenia badań T-DXd?

Przegląd ten ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, niektóre badania włączone do tego przeglądu były otwarte, gdzie uczestnicy i badacze byli świadomi przydziału leczenia. Ta świadomość mogła wprowadzić stronniczość w raportowaniu ILD/pneumonitis. Po drugie, w niektórych badaniach badacze zgłaszali pojawienie się ILD/pneumonitis, a nie niezależny komitet, potencjalnie wpływając na obiektywność ustaleń. Podstawowe badania mają potencjalne ograniczenia, takie jak stronniczość regionalna lub różnice w warunkach klinicznych. Po trzecie, ponieważ badania kliniczne T-DXd dla niektórych nowotworów są w toku, zgłoszone przypadki ILD/pneumonitis są wynikami pośrednimi. Wyniki powinny być śledzone dla kompleksowego zrozumienia. Wreszcie, brak dostępnych informacji o wcześniejszych historiach leczenia w niektórych przypadkach utrudnia ocenę, czy sekwencyjne leczenia mogły zwiększyć ryzyko ILD/pneumonitis u pacjenta.

T-DXd wykazał znaczącą skuteczność w leczeniu różnych nowotworów, w tym raka piersi, raka żołądka, NSCLC i raka jelita grubego. Jednak ILD/pneumonitis pozostaje poważnym działaniem niepożądanym związanym z T-DXd, które może zagrażać życiu i stanowi wyzwanie w praktyce klinicznej. Ze względu na wymaganą przedłużoną ekspozycję na lek, staranne monitorowanie i zarządzanie ILD/pneumonitis są niezbędne.

Klinicyści powinni priorytetowo traktować wczesne wykrywanie i leczenie ILD u pacjentów otrzymujących T-DXd, a badacze powinni badać strategie optymalizacji dawki. Wkład naszego obecnego badania to synteza danych z różnych typów nowotworów, zalecenia dotyczące klinicznego zarządzania i zapobiegania ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd, co jest istotne dla bezpiecznego stosowania T-DXd. Przyszłe badania powinny nadal eksplorować czynniki ryzyka, lepsze biomarkery i podstawowe mechanizmy ILD/pneumonitis wywołanego przez T-DXd; ważne jest również badanie dostosowanych schematów terapeutycznych. Wnioski te oparte są na systematycznym przeglądzie ograniczonej liczby badań; dlatego należy ostrożnie interpretować wnioski.

Podsumowanie

T-DXd to nowoczesny koniugat przeciwciało-lek (ADC) składający się z przeciwciała anty-HER2 połączonego z inhibitorem topoizomerazy I. Lek wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu różnych typów nowotworów, w tym raka piersi, żołądka, płuc i jelita grubego. Głównym wyzwaniem związanym z terapią jest ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub zapalenia płuc, których częstość występowania waha się od 10% do 26% w zależności od typu nowotworu. Mechanizm powstawania ILD nie jest w pełni poznany, ale może być związany z bezpośrednim uszkodzeniem cytotoksycznym płuc oraz reakcjami immunologicznymi. Skuteczne zarządzanie terapią wymaga dokładnego monitorowania pacjentów, wczesnego wykrywania objawów ILD oraz odpowiedniego dostosowania dawkowania. Badania wskazują na wyższą skuteczność i lepszy profil bezpieczeństwa przy niższej dawce 5,4 mg/kg w porównaniu z 6,4 mg/kg. Szczególnie istotna jest edukacja pacjentów oraz regularne wykonywanie badań obrazowych klatki piersiowej.

Bibliografia

Liao Dehua, Zhang Jiwen, Yan Ting, Chen Yun, Fu Yilan, Xie Ning and Long Minghui. A Systematic Review of Mechanisms, Incidence, and Management of Trastuzumab Deruxtecan Induced ILD/Pneumonitis in Solid Tumors. Drug Design, Development and Therapy 2025, 19(1), 1655-1668. DOI: https://doi.org/10.2147/DDDT.S508773.