T-DXd w raku piersi HER2-low: wyniki badania DESTINY-Breast04

Czy T-DXd zmienia standardy leczenia raka piersi HER2-low?

Aktualizowana analiza badania DESTINY-Breast04 potwierdza trwałą korzyść kliniczną trastuzumabu deruksetekanu (T-DXd) w porównaniu ze standardową chemioterapią u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi o niskiej ekspresji HER2 (HER2-low). Po medianie obserwacji wynoszącej 32 miesiące, T-DXd wykazał 31% redukcję ryzyka zgonu zarówno w całej grupie, jak i w populacji HR+ (współczynnik ryzyka HR=0,69; 95% CI: 0,55-0,86). W grupie HR– redukcja ryzyka zgonu wyniosła 42% (HR=0,58; 95% CI: 0,31-1,08).

Badanie DESTINY-Breast04 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, które objęło 577 pacjentek z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HER2-low (IHC 1+ lub IHC 2+/ISH–), uprzednio leczonych jedną lub dwiema liniami chemioterapii w ustawieniu przerzutowym. Pacjentki randomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania T-DXd (5,4 mg/kg co 3 tygodnie) lub chemioterapii wybranej przez lekarza (kapecytabina, erybulina, gemcytabina, paklitaksel lub nab-paklitaksel).

Kategoria HER2-low, definiowana jako IHC 1+ lub IHC 2+/ISH–, została wprowadzona po wynikach badania fazy 1b z T-DXd i wstępnych rezultatach DESTINY-Breast04. Wytyczne ASCO/CAP z 2023 roku uznają rozwój nowych koniugatów przeciwciało-lek (ADC) dla raków piersi pozbawionych nadekspresji białka HER2 lub amplifikacji genu, zalecając rozróżnianie IHC 0 od IHC 1+ w raportach patologicznych ze względu na implikacje diagnostyczne i terapeutyczne.

Kim były uczestniczki badania?

Mediana wieku pacjentek wyniosła 57,5 lat w ramieniu T-DXd i 55,9 lat w ramieniu chemioterapii. Niemal wszystkie uczestniczki były kobietami (99,5-100%). Pod względem geograficznym, 44,5% pacjentek pochodziło z Europy lub Izraela, 39,4% z Azji, a 16,1% z Ameryki Północnej. Rozkład rasowy obejmował 47,2% osób rasy białej i 40,5% pochodzenia azjatyckiego w ramieniu T-DXd.

W zakresie statusu HER2-low, 57,4% pacjentek miało IHC 1+, a 42,6% IHC 2+/ISH–. Stan sprawności ECOG 0 dotyczył 53,6% pacjentek w ramieniu T-DXd, podczas gdy 46,4% miało ECOG 1. Przerzuty do wątroby obecne były u 71,3% pacjentek otrzymujących T-DXd, do płuc u 32,2%, a do ośrodkowego układu nerwowego u 6,4%.

Około 60% pacjentek (59,5%) w ramieniu T-DXd otrzymało 0-1 linii chemioterapii w ustawieniu przerzutowym przed włączeniem do badania, natomiast 40,5% miało w wywiadzie co najmniej 2 linie chemioterapii. W grupie HR+ odsetek ten wynosił odpowiednio 61,6% i 38,4%.

Jak T-DXd wpływa na przeżycie całkowite i wolne od progresji?

Mediana przeżycia całkowitego (OS) w całej grupie wyniosła 22,9 miesięcy dla T-DXd w porównaniu do 16,8 miesięcy dla chemioterapii (HR=0,69; 95% CI: 0,55-0,86). W grupie HR+ mediana OS osiągnęła 23,9 miesięcy dla T-DXd wobec 17,6 miesięcy dla chemioterapii (HR=0,69; 95% CI: 0,55-0,87). Wskaźnik przeżycia 24-miesięcznego w całej grupie wyniósł 47,4% dla T-DXd i 33,5% dla chemioterapii.

W eksploracyjnej analizie populacji HR– mediana OS wyniosła 17,1 miesięcy dla T-DXd w porównaniu do 8,3 miesięcy dla chemioterapii (HR=0,58; 95% CI: 0,31-1,08). Szczególnie imponujący był wskaźnik przeżycia 24-miesięcznego wynoszący 32,6% w ramieniu T-DXd wobec zaledwie 11,8% w ramieniu chemioterapii – ponad dwukrotna różnica.

Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) oceniana przez badaczy wyniosła 8,8 miesięcy dla T-DXd versus 4,2 miesięcy dla chemioterapii w całej grupie (HR=0,36; 95% CI: 0,29-0,45). W grupie HR+ mediana PFS osiągnęła 9,6 miesięcy dla T-DXd wobec 4,2 miesięcy dla chemioterapii (HR=0,37; 95% CI: 0,30-0,46). Wskaźnik PFS po 24 miesiącach wyniósł 14,5% dla T-DXd.

W grupie HR– mediana PFS wyniosła 6,3 miesięcy dla T-DXd w porównaniu do 2,9 miesięcy dla chemioterapii (HR=0,29; 95% CI: 0,15-0,57), co wskazuje na szczególnie wyraźną korzyść w tej trudnej do leczenia populacji.

Czy skuteczność T-DXd zależy od poziomu ekspresji receptora estrogenowego?

Eksploracyjna analiza podgrup według ekspresji receptora estrogenowego (ER) wykazała skuteczność T-DXd niezależną od poziomu ER w guzie. W podgrupie z ER >10% mediana OS wyniosła 24,0 miesięcy dla T-DXd versus 18,9 miesięcy dla chemioterapii (HR=0,72; 95% CI: 0,56-0,93). W podgrupie ER-low-positive (IHC 1-10%) mediana OS osiągnęła 22,3 miesięcy dla T-DXd wobec 10,2 miesięcy dla chemioterapii (HR=0,40; 95% CI: 0,20-0,79).

Wartości mediany PFS były podobne z T-DXd w różnych grupach ER: 9,6 miesięcy w ER >10% i 8,3 miesięcy w ER-low-positive, w porównaniu do odpowiednio 4,3 i 2,3 miesięcy w ramieniu chemioterapii. “Nasze wyniki sugerują, że skuteczność T-DXd jest niezależna od poziomu ER w guzie” – podkreślają autorzy badania.

Kategoria ER-low-positive została zaproponowana przez wytyczne ASCO/CAP ze względu na rosnące obawy dotyczące skutecznych strategii leczenia pacjentek z niską ekspresją ER. Badania wykazały, że pacjentki z ER-low-positive i HR– mają podobną odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe, znacznie gorszą niż pacjentki z HR+.

Jak odpowiedź na T-DXd wpływa na długoterminowe przeżycie?

Eksploracyjna analiza skuteczności oparta na najlepszej potwierdzonej odpowiedzi na leczenie T-DXd wykazała wyraźny związek między jakością odpowiedzi a wynikami przeżycia. Pacjentki, które osiągnęły całkowitą odpowiedź (CR) na T-DXd (n=8), miały medianę PFS wynoszącą 25,3 miesięcy (95% CI: 6,9 do nie osiągnięto), a mediana OS nie została osiągnięta (95% CI: 20,3 do nie osiągnięto).

U pacjentek z częściową odpowiedzią (PR) na T-DXd (n=188) mediana PFS wyniosła 11,1 miesięcy (95% CI: 9,7-12,6), a mediana OS osiągnęła 24,7 miesięcy (95% CI: 23,0-30,4). Te wyniki były znacząco lepsze niż u pacjentek bez odpowiedzi, co podkreśla znaczenie osiągnięcia obiektywnej odpowiedzi dla długoterminowych rezultatów.

Wyniki te są zgodne z analizą zbiorczą przeprowadzoną w przerzutowym raku piersi HER2-dodatnim z badań DESTINY-Breast01, DESTINY-Breast02 i DESTINY-Breast03, która również wykazała, że pacjentki z CR lub PR miały lepsze wyniki w zakresie OS i PFS w porównaniu do osób bez odpowiedzi.

Jakie jest długoterminowe bezpieczeństwo terapii T-DXd?

Profil bezpieczeństwa T-DXd pozostał zgodny z analizą pierwotną, bez kumulatywnych toksyczności przy dłuższym okresie obserwacji. Mediana czasu leczenia wyniosła 8,2 miesięcy w ramieniu T-DXd (zakres: 0,2-39,1 miesięcy) w porównaniu do 3,5 miesięcy w ramieniu chemioterapii (zakres: 0,3-19,7 miesięcy).

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) dowolnego stopnia wystąpiły u 99,5% pacjentek w ramieniu T-DXd i 98,3% w ramieniu chemioterapii. TEAE stopnia ≥3 odnotowano u 54,4% pacjentek otrzymujących T-DXd wobec 67,4% w ramieniu chemioterapii. Przerwy w leczeniu z powodu TEAE wystąpiły u 16,7% pacjentek w ramieniu T-DXd i 8,1% w ramieniu chemioterapii.

Wskaźniki skorygowane o ekspozycję (EAIR) dla TEAE dowolnego stopnia wyniosły 1,16 na osobo-rok dla T-DXd i 2,64 dla chemioterapii, natomiast dla TEAE stopnia ≥3 odpowiednio 0,64 i 1,81. Najczęstsze TEAE związane z lekiem w ramieniu T-DXd obejmowały nudności (76,0%), zmęczenie (55,0%), wymioty (40,7%) i łysienie (39,9%).

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub zapalenie płuc, oceniane przez niezależny komitet, wystąpiły u 45 pacjentek (12,1%) w ramieniu T-DXd. Większość zdarzeń była niskiego stopnia: stopień 1 u 3,5%, stopień 2 u 6,5%, stopień 3 u 1,1%, brak stopnia 4, a stopień 5 u 1,1% pacjentek. Mediana czasu do wystąpienia ILD wyniosła 129 dni (zakres: 26-710). Po dodatkowych ~14 miesiącach obserwacji od pierwotnej analizy nie zgłoszono nowych przypadków ILD/zapalenia płuc.

Dysfunkcja lewej komory wystąpiła u 19 pacjentek (5,1%) w ramieniu T-DXd, przy czym 18 (4,9%) doświadczyło zmniejszonej frakcji wyrzutowej: stopień 1 u 0,5%, stopień 2 u 4,0% i stopień 3 u 0,3% pacjentek. Niewydolność serca wystąpiła u 2 pacjentek (0,5%).

Co zmienia się w praktyce onkologicznej?

T-DXd stał się pierwszą terapią ukierunkowaną na HER2, która wykazała skuteczność kliniczną w raku piersi HER2-low, identyfikując nową klinicznie możliwą do celowania populację pacjentek. Na podstawie wyników DESTINY-Breast04, T-DXd został zatwierdzony przez FDA dla pacjentek z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HER2-low, podkreślając znaczenie uwzględniania wyników IHC i/lub ISH HER2 w kategorii HER2-low przy wyborze kolejnych linii terapii.

Analiza PFS2 (czas od randomizacji do progresji w następnej linii leczenia lub zgonu) wykazała wydłużenie w ramieniu T-DXd w porównaniu do chemioterapii: 15,4 versus 9,7 miesięcy w całej grupie i 15,5 versus 10,5 miesięcy w grupie HR+. Zwiększona mediana PFS2 sugeruje, że T-DXd może nie powodować oporności na kolejne terapie w porównaniu do chemioterapii.

Najczęstszymi pierwszymi terapiami przeciwnowotworowymi po zakończeniu badania były: chemioterapia (47,1% w ramieniu T-DXd versus 45,4% w ramieniu chemioterapii w grupie HR+) oraz terapia endokrynna (15,1% versus 12,3%). Jedynie 2,4% pacjentek w ramieniu T-DXd i 0,6% w ramieniu chemioterapii otrzymało koniugaty przeciwciało-lek jako pierwszą terapię po badaniu.

Wytyczne kliniczne, w tym NCCN, zalecają profilaktyczne schematy przeciwwymiotne ze względu na wysokie ryzyko emetyczne fam-trastuzumabu deruksetekanu-nxki. Proaktywne monitorowanie i zarządzanie pacjentkami przy użyciu opublikowanych wytycznych jest wysoce zalecane w celu identyfikacji i leczenia ILD/zapalenia płuc tak skutecznie i wcześnie, jak to możliwe.

Jakie wnioski płyną z długoterminowej obserwacji DESTINY-Breast04?

Aktualizowana analiza badania DESTINY-Breast04 potwierdza klinicznie znaczącą korzyść i ogólnie możliwy do opanowania profil bezpieczeństwa T-DXd w porównaniu do chemioterapii u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2-low. Trwała redukcja ryzyka zgonu o 31% w populacjach ogólnej i HR+ oraz o 42% w grupie HR– przy medianie obserwacji 32 miesięcy ustanawia T-DXd jako nowy standard opieki po chemioterapii w tej populacji.

Szczególnie istotne jest wykazanie skuteczności T-DXd niezależnej od poziomu ekspresji ER, w tym w trudnych do leczenia podgrupach ER-low-positive i HR–, co rozszerza możliwości terapeutyczne dla pacjentek o wysokich niezaspokojonych potrzebach klinicznych. Brak nowych przypadków ILD/zapalenia płuc po dodatkowych 14 miesiącach obserwacji sugeruje, że późne wystąpienie ILD jest rzadkie przy stosowaniu T-DXd.

Rozpoznanie HER2-low i, niedawno, HER2-ultralow pozostaje wyzwaniem i stanowi obszar trwających badań. Wyniki badania DESTINY-Breast06 wykazały znaczącą poprawę PFS dla T-DXd w porównaniu do chemioterapii u pacjentek z HR+, HER2-low i HER2-ultralow po uprzedniej terapii endokrynnej, ale bez chemioterapii w ustawieniu przerzutowym, co doprowadziło do zatwierdzenia T-DXd w tej populacji.

Wraz z rozwojem innych terapii celowanych, krajobraz leczenia pacjentek z rakiem piersi HER2-low i HER2-ultralow się rozszerza, podkreślając potrzebę dalszej optymalizacji testów oraz szkoleń w zakresie oceny próbek HER2 IHC 0 i HER2-ultralow dla optymalnej selekcji leczenia i opieki nad pacjentkami w przyszłości.