T-DM1 w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi – wyniki badania klinicznego

Czy T-DM1 może zmienić podejście do leczenia HER2-dodatniego raka piersi?

Badanie retrospektywne przeprowadzone w pojedynczym ośrodku klinicznym dostarczyło cennych danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa trastuzumabu emtansine (T-DM1) u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim, potwierdzając wyniki wcześniejszych badań klinicznych EMILIA i TH3RESA.

Analizie poddano dokumentację medyczną 70 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych T-DM1 w latach 2020-2022. Populacja badana charakteryzowała się medianą wieku 47 lat, z czego 46,3% stanowiły kobiety przed menopauzą. Większość pacjentów (85,7%) miała status ECOG 1, a 64,3% wykazywało dodatni status receptorów hormonalnych (ER+ i/lub PR+). U 65,7% pacjentów stwierdzono przerzuty trzewne, a u 40% przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (CNS). Warto zauważyć, że wszyscy pacjenci wcześniej otrzymywali trastuzumab, a mediana wcześniejszych linii leczenia wynosiła 2,5. Spośród badanych pacjentów, 54,3% miało rozpoznaną chorobę przerzutową de novo, podczas gdy u pozostałych 45,7% początkowo występowała choroba miejscowa lub miejscowo zaawansowana przed rozwojem przerzutów.

T-DM1, będący koniugatem przeciwciała z lekiem, łączy funkcje trastuzumabu (humanizowane przeciwciało monoklonalne wiążące się selektywnie z receptorem HER2) z emtansyną (silny środek przeciwmikrotubulinowy). Mechanizm działania T-DM1 polega na selektywnym dostarczaniu emtansyny do komórek nowotworowych po związaniu się trastuzumabu z receptorem HER2, co prowadzi do internalizacji kompleksu i uwolnienia emtansyny w cytoplazmie, powodując zaburzenie mikrotubul, hamowanie sygnalizacji HER2 i w konsekwencji apoptozę komórki nowotworowej.

Jakie korzyści niesie za sobą terapia T-DM1 według wyników badania?

Wyniki badania wykazały, że mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 6,1 miesiąca (95% CI, 4,5-7,6), a mediana całkowitego przeżycia (OS) 14,4 miesiąca (95% CI, 10,2-18,0). Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 75,7%, przy czym 12,8% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź, 62,8% częściową odpowiedź, a u 17,1% stwierdzono stabilizację choroby jako najlepszą odpowiedź. U 7,1% pacjentów doszło do progresji choroby już w pierwszym badaniu kontrolnym.

Szczegółowa analiza podgrup wykazała, że pacjenci HR-dodatni mieli istotnie dłuższy PFS w porównaniu z pacjentami HR-ujemnymi (8,1 vs 4,1 miesiąca, p=0,035). Pacjenci bez przerzutów trzewnych osiągnęli dłuższy OS w porównaniu z pacjentami z przerzutami trzewnymi (26,0 vs 13,1 miesiąca, p=0,012). Ponadto, pacjenci z 3 lub mniej przerzutami mieli dłuższy PFS w porównaniu z pacjentami z więcej niż 3 przerzutami (7,4 vs 4,4 miesiąca, p=0,009).

Wśród 28 pacjentów z przerzutami do CNS, PFS wyniósł 6,7 miesiąca (95% CI, 0,2-13,1), w porównaniu do 6,1 miesiąca (95% CI, 4,7-7,4) u 42 pacjentów bez przerzutów do CNS (p=0,33). OS wyniósł 13,6 miesiąca (95% CI, 11,8-15,3) u pacjentów z przerzutami do CNS, w porównaniu do 17,5 miesiąca (95% CI, 11,8-23,3) u pacjentów bez przerzutów do CNS (p=0,35).

Jak linia leczenia wpływa na bezpieczeństwo i skuteczność T-DM1?

Większość pacjentów (66,6%) otrzymała T-DM1 jako drugą lub trzecią linię leczenia choroby przerzutowej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w PFS (6,4 vs 5,5 miesiąca, p=0,51) ani OS (14 vs 17,8 miesiąca, p=0,84) między pacjentami otrzymującymi T-DM1 w drugiej linii a tymi, którzy otrzymali lek w trzeciej linii lub później.

Główne działania niepożądane stopnia 3-4 obejmowały podwyższone poziomy transaminaz (8,5%), trombocytopenię (5,7%), anemię (4,2%) i neutropenię (1,4%). Profil bezpieczeństwa był porównywalny z obserwowanym w badaniach klinicznych, choć w badanej populacji zaobserwowano nieco wyższy odsetek hepatotoksyczności i toksyczności hematologicznej.

Porównując wyniki z badaniami EMILIA i TH3RESA, PFS w badanej populacji (6,1 miesiąca) był zbliżony do wyników badania TH3RESA (6,2 miesiąca), ale niższy niż w badaniu EMILIA (9,6 miesiąca). OS był krótszy niż w obu badaniach klinicznych, co może wynikać z włączenia pacjentów o gorszym rokowaniu, w tym wyższego odsetka pacjentów z przerzutami do CNS (40% vs 9-10% w badaniach klinicznych). Warto zauważyć, że u siedmiu pacjentów PFS przekroczył 12 miesięcy, w tym u dwóch pacjentów trwał ponad 27 miesięcy. Wszyscy ci pacjenci nie mieli przerzutów trzewnych, co sugeruje, że brak zajęcia narządów trzewnych może być czynnikiem predykcyjnym długotrwałej odpowiedzi na T-DM1.

Badanie dostarcza cennych danych z praktyki klinicznej, potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo T-DM1 u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim, nawet w populacji o gorszych czynnikach prognostycznych. Szczególnie istotne jest wykazanie korzyści w podgrupach pacjentów z dodatnim statusem receptorów hormonalnych oraz mniejszą liczbą przerzutów. Chociaż trastuzumab deruxtecan stał się dostępny i jest preferowanym lekiem w tym wskazaniu na podstawie wyników badania DB03, wysokie koszty terapii ograniczają jego powszechne stosowanie w środowiskach o ograniczonych zasobach. Dlatego T-DM1 pozostaje najczęściej stosowanym koniugatem przeciwciała z lekiem w leczeniu pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy po leczeniu uzupełniającym trastuzumabem, a także u tych, u których nastąpił nawrót po początkowej odpowiedzi na leczenie trastuzumabem z taksanem, z lub bez pertuzumabu.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na grupie 70 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo terapii T-DM1. Mediana wieku pacjentów wynosiła 47 lat, przy czym większość miała status ECOG 1 i dodatni status receptorów hormonalnych. Terapia wykazała medianę PFS na poziomie 6,1 miesiąca i OS 14,4 miesiąca, z obiektywnym wskaźnikiem odpowiedzi 75,7%. Lepsze wyniki zaobserwowano u pacjentów HR-dodatnich oraz bez przerzutów trzewnych. Profil bezpieczeństwa był porównywalny z wcześniejszymi badaniami, z głównym działaniami niepożądanymi w postaci podwyższonych transaminaz i zaburzeń hematologicznych. T-DM1 pozostaje istotną opcją terapeutyczną, szczególnie w środowiskach o ograniczonych zasobach, gdzie nowsze terapie mogą być niedostępne ze względu na koszty.