Schemat APT w HER2+ raku piersi: dane z praktyki klinicznej

Czy deeskalacja terapii w wczesnym HER2+ raku piersi jest bezpieczna?

Rak piersi z nadekspresją receptora HER2 (HER2+) stanowi około 15–20% wszystkich inwazyjnych nowotworów piersi i historycznie wiązał się z gorszym rokowaniem. Wprowadzenie trastuzumabu w skojarzeniu z chemioterapią radykalnie poprawiło wyniki leczenia w tej grupie pacjentek. Jednak większość badań rejestracyjnych obejmowała chore w stadium II-III leczone intensywnymi schematami chemioterapii (np. antracykliny + taksany). Około 35–40% przypadków HER2+ BC diagnozowanych jest jako stadium I, charakteryzujące się lepszym rokowaniem i potencjalnie wymagające mniej agresywnego leczenia.

Badanie APT (Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab) zaproponowało deeskalację terapii – 12 tygodni paklitakselu w skojarzeniu z rocznym podawaniem trastuzumabu – jako standard dla większości pacjentek ze stadium I HER2+ BC. Pierwotne wyniki fazy II tego jednoramiennego badania z udziałem 406 pacjentek wykazały 3-letnie przeżycie wolne od nawrotu na poziomie 99,2%. Jednak brak grupy kontrolnej i potencjalna selekcja chorych o korzystnym rokowaniu budziły wątpliwości co do zewnętrznej trafności tych wyników. Co więcej, w badaniu ATEMPT, które randomizowało pacjentki do APT lub T-DM1, wyniki w ramieniu APT były nieco gorsze – 5-letni IDFS wyniósł 91,1%.

W tym kontekście potwierdzenie długoterminowych wyników schematu APT w niezależnych grupach pacjentek z rzeczywistej praktyki klinicznej stało się kluczowe. Badanie z Istituto Oncologico Veneto w Padwie stanowi odpowiedź na tę potrzebę.

Kogo objęło badanie i jak je przeprowadzono?

Retrospektywna analiza objęła 276 pacjentów (273 kobiety, 3 mężczyzn) z wczesnym HER2+ rakiem piersi leczonych schematem APT w latach 2014–2023. Mediana wieku w momencie diagnozy wynosiła 56 lat (zakres 26–83 lat), a 65,6% pacjentek było po menopauzie.

Kryteria włączenia były analogiczne do badania APT: wielkość guza ≤3 cm, brak przerzutów do węzłów chłonnych (dopuszczalne mikroprzerzuty pN1mic). Dodatniość HER2 definiowano jako IHC 3+ lub dodatni wynik hybrydyzacji in situ zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP. Pacjentki otrzymały co najmniej jedną dawkę paklitakselu i trastuzumabu w schemacie APT – wykluczono te leczone innymi cytostatykami lub lekami celowanymi (np. pertuzumab).

Charakterystyka kliniczna grupy:

• 92,4% pacjentek miało guzy pT ≤2 cm (mediana 1,1 cm; zakres 0,1–3,0 cm)
• 93,1% bez zajęcia węzłów chłonnych (pN0), tylko 6,9% z mikroprzerzutami (pN1mic)
• Stadium anatomiczne: IA – 86,2%, IB – 6,2%, IIA – 7,6%
• 75% z dodatnimi receptorami hormonalnymi (HR+)
• 65,6% z guzami słabo zróżnicowanymi (G3)
• 65,6% z HER2 IHC 3+, 34,4% z HER2 IHC 2+/ISH amplifikacja

Mediana obserwacji wyniosła 4,4 lat (IQR 4–4,8 lat). Głównymi punktami końcowymi były: przeżycie wolne od nawrotu (RFS), przeżycie wolne od przerzutów odległych (DRFS) oraz przeżycie wolne od inwazyjnego raka piersi (IBCFS).

Jakie wyniki uzyskano w praktyce klinicznej?

Po medianie obserwacji 4,4 lat odnotowano 11 zdarzeń związanych z HER2+ rakiem piersi: siedem pacjentek doświadczyło przerzutów odległych (jedna również z nawrotem lokoregionalnym), dwie zmarły z powodu HER2+ BC. Trzy dodatkowe pacjentki miały nawrót lokoregionalny, który został radykalnie wyleczony. Jedna pacjentka rozwinęła kontrlateralnego HER2- raka piersi.

Wskaźniki przeżycia:

• 3-letni RFS: 97,3% (95% CI: 95,1–99,5)
• 5-letni RFS: 94,9% (95% CI: 91,4–98,5)
• 3-letni DRFS: 98,2% (95% CI: 96,4–100)
• 5-letni DRFS: 96,5% (95% CI: 94–99,1)
• 3-letni IBCFS: 97,1% (95% CI: 94,7–99,5)
• 5-letni IBCFS: 94,2% (95% CI: 90,5–97,9)

Te wyniki są porównywalne lub lepsze niż w pierwotnym badaniu APT (3-letni IDFS: 98,7%) i wyraźnie przewyższają wyniki z ramienia APT w badaniu ATEMPT (3-letni IDFS: 93,4%), co może wynikać z małej liczebności tej grupy (n=114) w ATEMPT.

Analiza czynników prognostycznych wykazała, że status HR (dodatni vs ujemny), stopień zróżnicowania (G1-G2 vs G3), status HER2 (IHC 3+ vs 2+/amplifikacja) oraz stan menopauzalny nie miały istotnego wpływu na RFS ani DRFS. To zgodne z obserwacjami z badania APT i jego 10-letnią aktualizacją.

Kluczowym odkryciem była istotnie gorsza prognoza u pacjentek z bardziej zaawansowanym stadium anatomicznym:

• Stadium IA: 3-letni RFS 98,0% (95% CI: 98,3–100)
• Stadium IB: 3-letni RFS 85,2% (95% CI: 66–100)
• Stadium IIA: 3-letni RFS 88,5% (95% CI: 73,6–100)
• Log-rank p<0,001

Podobny wzorzec zaobserwowano dla DRFS: stadium IA – 98,9%, IB – 85,2%, IIA – 94,1% (log-rank p=0,003). Zanotowano również trend w kierunku gorszego RFS u pacjentek z guzami >1 cm (p=0,058), choć bez istotnej różnicy w DRFS (p=0,170). Jednak różnica ta wydawała się wynikać głównie z negatywnego wpływu guzów >2 cm – w analizie ograniczonej do guzów ≤2 cm nie zaobserwowano różnic ani w RFS (p=0,20), ani DRFS (p=0,41).

Jak bezpieczny był schemat APT pod względem kardiologicznym?

Jednym z kluczowych aspektów oceny schematu APT jest profil bezpieczeństwa, szczególnie toksyczność kardiologiczna związana z trastuzumabem. W badanej grupie tylko 5 pacjentek (1,8%) doświadczyło istotnej toksyczności sercowej prowadzącej do przerwania trastuzumabu.

Szczegółowa charakterystyka zdarzeń kardiologicznych:

• 2 pacjentki (0,72%) miały objawową toksyczność kardiologiczną stopnia 3 według CTCAE:
  • Jeden przypadek niewydolności serca stopnia 3 z obrzękiem płuc
  • Jeden przypadek spadku LVEF stopnia 3 z dusznością
• 3 pozostałe pacjentki miały bezobjawowy, ale klinicznie istotny spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)

Wszystkie 5 pacjentek, które doświadczyły toksyczności kardiologicznej, miały wiek >65 lat i prezentowały dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i/lub hipercholesterolemia. To podkreśla znaczenie starannej selekcji pacjentek i monitorowania funkcji serca, szczególnie u starszych chorych z wieloma schorzeniami współistniejącymi.

Średnia liczba podanych cykli paklitakselu i trastuzumabu wynosiła 11,74 (zakres 1–12), a mediana liczby cykli trastuzumabu podawanego co 3 tygodnie po zakończeniu chemioterapii wynosiła 12 (zakres 3–14). Tylko 4 pacjentki (1,4%) przerwały trastuzumab z powodu toksyczności kardiologicznej.

„Wszystkie pacjentki, które doświadczyły toksyczności kardiologicznej, miały ponad 65 lat i prezentowały dodatkowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego” – piszą autorzy badania, podkreślając znaczenie oceny ryzyka przed rozpoczęciem terapii.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki onkologicznej?

Niniejsze badanie dostarcza cennych danych z rzeczywistej praktyki klinicznej, potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo schematu APT w największej jak dotąd jednoośrodkowej grupie pacjentek z wczesnym HER2+ rakiem piersi. Wyniki są szczególnie istotne w kontekście wcześniejszych wątpliwości dotyczących zewnętrznej trafności jednoramiennego badania APT.

Kluczowe implikacje kliniczne:

1. Potwierdzenie skuteczności deeskalacji
Schemat APT (paklitaksel + trastuzumab) pozostaje bezpieczną i skuteczną opcją dla większości pacjentek ze stadium I HER2+ BC. 3-letni RFS na poziomie 97,3% i 5-letni RFS 94,9% potwierdzają, że można uniknąć bardziej toksycznych schematów zawierających antracykliny bez uszczerbku dla wyników onkologicznych.

2. Ostrożność w stadium IB i IIA
Wyraźnie gorsze wyniki u pacjentek z mikroprzerzutami węzłowymi (stadium IB: 3-letni RFS 85,2%) lub guzami 2,1–3 cm (stadium IIA: 3-letni RFS 88,5%) sugerują, że APT może być niewystarczający dla tych grup. Choć liczebność tych podgrup była mała (odpowiednio 17 i 21 pacjentek), różnice były statystycznie istotne (p<0,001). Dla tych pacjentek należy rozważyć intensywniejsze schematy lub udział w badaniach klinicznych.

3. Monitorowanie kardiologiczne
Niska częstość istotnej toksyczności kardiologicznej (1,8%) potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa APT. Jednak wszystkie przypadki wystąpiły u pacjentek >65 lat z dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, co podkreśla znaczenie starannej oceny wyjściowej i regularnego monitorowania LVEF, szczególnie w tej grupie.

4. Kierunki dalszej deeskalacji
Wyniki stawiają pytanie: czy dla wszystkich pacjentek konieczna jest pełna chemioterapia paklitakselem? W badanej grupie 42 pacjentki (15,3%) miały guzy pT1a, z tylko jednym zdarzeniem IBCFS (kontrlateralny HER2- BC). Trwające badania oceniają możliwość dalszej deeskalacji:

• ATEMPT 2.0: porównanie APT vs T-DM1 (NCT04893109)
• IRIS: kapecytabina + trastuzumab (NCT04383275)
• ADEPT: terapia hormonalna + pertuzumab + trastuzumab bez chemioterapii w HR+/HER2+ stadium I (NCT04569747)

5. Rola testów genomowych
Test HER2DX, który integruje cechy kliniczne z ekspresją genów związanych z odpowiedzią immunologiczną, różnicowaniem luminalnym, proliferacją i amplifikacją HER2, wykazał zdolność identyfikacji małej podgrupy pacjentek APT z wysokim ryzykiem nawrotu. W badaniu APT, ATEMPT i analizie 729 pacjentek ze stadium I, HER2DX low-risk identyfikował pacjentki, które mogą być bezpiecznie leczone APT lub nawet samym trastuzumabem (u starszych z małymi guzami). Walidacja HER2DX w grupach pacjentek z rzeczywistej praktyki klinicznej mogłaby istotnie poprawić stratyfikację ryzyka.

Jakie są ograniczenia tych obserwacji?

Autorzy szczerze wskazują na kilka istotnych ograniczeń swojego badania, które należy uwzględnić przy interpretacji wyników:

1. Retrospektywny charakter i błąd selekcyjny
Retrospektywny projekt badania nie pozwala wykluczyć potencjalnego błędu selekcyjnego. Pacjentki z bardziej zaawansowanym stadium anatomicznym leczone deeskalowanym schematem APT mogły być wzbogacone o te z negatywnymi cechami prognostycznymi (starszy wiek, więcej chorób współistniejących, gorszy stan sprawności). Choć autorzy argumentują, że większość zdarzeń była związana z HER2+ BC (a nie innymi przyczynami), nie można całkowicie wykluczyć wpływu tych czynników.

2. Stosunkowo krótki okres obserwacji
Mediana obserwacji wynosząca 4,4 lat może być niewystarczająca do uchwycenia późnych nawrotów lub oceny długoterminowego przeżycia, co prowadzi do potencjalnego niedoszacowania długoterminowych wyników. HER2+ rak piersi może nawracać również po wielu latach od leczenia. Autorzy planują kontynuować obserwację i przedstawić wyniki przy dłuższym okresie śledzenia.

3. Mała liczebność kluczowych podgrup
Tylko 17 pacjentek miało stadium IB i 21 stadium IIA. Choć obserwowano statystycznie istotne różnice w wynikach, mała liczebność tych grup ogranicza precyzję szacunków i wymaga walidacji w niezależnych, większych grupach przed wyciągnięciem definitywnych wniosków.

4. Brak kompleksowych danych o toksyczności
Ze względu na retrospektywny charakter analizy, dane dotyczące toksyczności związanej z chemioterapią (np. neuropatia indukowana paklitakselem, która dotyka około 25% pacjentek i może utrzymywać się miesiącami) nie mogły być kompleksowo ocenione. Autorzy nie raportują zdarzeń niepożądanych innych niż toksyczność kardiologiczna, aby uniknąć istotnego niedoszacowania. Prospektywna ocena profilu tolerancji APT w praktyce klinicznej pozostaje ważnym celem przyszłych badań.

5. Jednoośrodkowy charakter
Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku we Włoszech, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne populacje i systemy opieki zdrowotnej. Różnice w praktykach klinicznych, dostępie do diagnostyki i leczenia mogą wpływać na wyniki.

Pomimo tych ograniczeń, badanie stanowi największą jak dotąd jednoośrodkową grupę z rzeczywistej praktyki klinicznej potwierdzającą skuteczność APT i dostarcza cennych danych dotyczących potencjalnych grup wymagających intensywniejszego leczenia.

Czy APT powinien pozostać standardem w stadium I HER2+ raka piersi?

Retrospektywna analiza 276 pacjentek z wczesnym HER2+ rakiem piersi leczonymi schematem APT w Istituto Oncologico Veneto dostarcza solidnych dowodów z rzeczywistej praktyki na skuteczność i bezpieczeństwo tej strategii deeskalacji. 3-letni RFS na poziomie 97,3% i niska częstość istotnej toksyczności kardiologicznej (1,8%) potwierdzają, że APT pozostaje właściwym wyborem dla większości pacjentek ze stadium I HER2+ BC. Kluczowym odkryciem jest jednak identyfikacja podgrup wymagających szczególnej uwagi – pacjentki z mikroprzerzutami węzłowymi (stadium IB) lub guzami 2,1–3 cm (stadium IIA) miały istotnie gorsze wyniki, co sugeruje potrzebę ostrożności w stosowaniu APT u tych grup i wskazuje na możliwą konieczność intensyfikacji terapii. Dla pacjentek >65 lat z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego kluczowe jest staranne monitorowanie funkcji serca. Przyszłość terapii wczesnego HER2+ raka piersi prawdopodobnie będzie zmierzać w kierunku dalszej personalizacji – testy genomowe jak HER2DX mogą pomóc w identyfikacji pacjentek, które skorzystają z jeszcze bardziej deeskalowanych schematów (np. samo trastuzumab u najmniejszych guzów) lub przeciwnie, wymagają intensywniejszego leczenia.