Przełomowe wyniki badań nad skutecznością T-DXd w leczeniu raka piersi

Czym jest badanie T-DXd u pacjentek?

Badanie retrospektywne, wieloośrodkowe przeprowadzone w czterech chińskich ośrodkach medycznych oceniło skuteczność trastuzumabu deruxtecan (T-DXd) w praktyce klinicznej u 317 pacjentek z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi. Badanie objęło zarówno pacjentki z HER2-pozytywnym (54,6%) jak i HER2-niskim (45,4%) rakiem piersi, które otrzymały co najmniej jedną dawkę T-DXd w okresie od stycznia 2020 do września 2024 roku.

Populacja badana charakteryzowała się wysokim stopniem wcześniejszego leczenia – mediana wcześniejszych linii terapii wynosiła 4 (zakres 0-19). Wśród włączonych pacjentek, 108 (34,1%) otrzymało wcześniej terapię opartą na koniugatach przeciwciało-lek (ADC), w tym 97 (30,6%) leczonych ADC z ładunkiem inhibitora tubuliny oraz 15 (4,7%) z ADC zawierającym inhibitor topoizomerazy. Mediana wieku pacjentek wynosiła 52 lata (zakres 28-87 lat), a większość (94%) miała dobry stan sprawności (ECOG 0-1).

Jakie są wyniki leczenia T-DXd w HER2-pozytywnym raku piersi?

W kohorcie HER2-pozytywnej obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 44,5%, przy medianie rzeczywistego czasu przeżycia wolnego od progresji (rwPFS) wynoszącej 10,5 miesiąca. Pacjentki otrzymujące T-DXd jako pierwszą lub drugą linię terapii miały znacząco dłuższy rwPFS w porównaniu do tych, które otrzymały go w późniejszych liniach (mediana rwPFS nie osiągnięta vs 7,3 miesiąca, HR = 0,27, p < 0,0001). Wcześniejsza ekspozycja na ADC z ładunkiem inhibitora tubuliny wiązała się z krótszym rwPFS (mediana 13,3 vs 7,53 miesiąca, HR = 0,44, p < 0,0001).

Mediana rzeczywistego przeżycia całkowitego (rwOS) w grupie HER2-pozytywnej wyniosła 29,9 miesiąca, ze znacząco dłuższym przeżyciem u pacjentek leczonych T-DXd w pierwszej lub drugiej linii. Pacjentki z pierwotną opornością na T-DXd miały wyraźnie krótsze rwOS w porównaniu do tych bez pierwotnej oporności (mediana rwOS 5,8 vs 35,4 miesiąca, p < 0,0001). Dodatkowo, ekspresja HER2 znacząco wpływała na wyniki leczenia - pacjentki z HER2 IHC 3+ wykazywały dłuższe rwPFS i rwOS w porównaniu do pacjentek z HER2 IHC 2+ i FISH-dodatnich.

Jakie czynniki prognostyczne wpływają na skuteczność terapii?

W analizie wieloczynnikowej zidentyfikowano trzy niezależne czynniki prognostyczne dla rwPFS w grupie HER2-pozytywnej: ekspresja HER2 2+ (vs 3+), ≥3 linie wcześniejszego leczenia oraz stan sprawności ECOG ≥2. Na podstawie tych czynników opracowano model prognostyczny stratyfikujący pacjentki na trzy grupy ryzyka: bez czynników niekorzystnych (grupa 1), z jednym czynnikiem (grupa 2) oraz z dwoma lub trzema czynnikami (grupa 3). Mediana rwPFS dla tych grup wyniosła odpowiednio: nie osiągnięta, 8,1 i 6,0 miesięcy (p < 0,0001), a mediana rwOS: 47,9, 21,2 i 21,1 miesięcy (p < 0,0001). Wskaźnik C-indeksu wyniósł 0,68 (95% CI, 0,63-0,73).

Analiza pierwotnej oporności na T-DXd w grupie HER2-pozytywnej wykazała, że przerzuty do wątroby były istotnie związane z opornością, natomiast ekspresja HER2 3+ była znacząco związana z odpowiedzią na leczenie.

Czym różni się leczenie T-DXd w HER2-niskim raku piersi?

W kohorcie HER2-niskiej ORR wyniósł 24,3%, a mediana rwPFS 5,6 miesiąca. Współczynnik pierwotnej oporności był znacząco wyższy w porównaniu z grupą HER2-pozytywną (24,3% vs 12,7%, p = 0,011). Co istotne, pacjentki z wcześniejszą ekspozycją na ADC z ładunkiem inhibitora topoizomerazy miały znacząco wyższy wskaźnik pierwotnej oporności w porównaniu do tych bez takiej ekspozycji (84,6% vs 19,1%, p < 0,0001) oraz znacząco krótszy rwPFS (mediana 1,97 vs 5,97 miesiąca, HR = 3,80, p < 0,0001).

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w rwPFS między pacjentkami otrzymującymi T-DXd jako pierwszą/drugą linię terapii a późniejszymi liniami w grupie HER2-niskiej. Jednak pacjentki z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) miały znacząco krótszy rwPFS w porównaniu do pacjentek z HR-dodatnim rakiem (mediana rwPFS 3,43 vs 6,10 miesiąca). Wcześniejsza ekspozycja na ADC z ładunkiem inhibitora tubuliny nie wpływała istotnie na rwPFS w tej grupie (mediana 5,5 vs 5,6 miesiąca).

Mediana rwOS dla całej grupy HER2-niskiej wyniosła 18,5 miesiąca, przy czym pacjentki z TNBC i HR-dodatnim rakiem wykazywały medianę rwOS odpowiednio 11,3 i 34,5 miesiąca. Pacjentki z wcześniejszą ekspozycją na ADC z ładunkiem inhibitora topoizomerazy miały znacząco krótsze rwOS w porównaniu do tych bez takiej ekspozycji (5,77 vs 18,9 miesiąca, p < 0,0001). Nie zaobserwowano istotnych różnic w rwPFS lub rwOS w zależności od poziomu ekspresji HER2 IHC (0, 1+ lub 2+) w obrębie kohorty HER2-niskiej.

W analizie wieloczynnikowej dla grupy HER2-niskiej zidentyfikowano trzy niezależne czynniki prognostyczne: ekspozycję na ADC z ładunkiem inhibitora topoizomerazy, stan przedmenopauzalny oraz status receptorów hormonalnych. Na podstawie tych czynników opracowano model prognostyczny, który skutecznie stratyfikował pacjentki według rokowania, z medianą rwPFS dla grup 1, 2 i 3 wynoszącą odpowiednio 6,1, 6,7 i 2,1 miesiąca (p < 0,0001), a medianą rwOS 18,9, 46,7 i 7,1 miesiąca (p = 0,00028). Wskaźnik C-indeksu wyniósł 0,63 (95% CI, 0,57-0,68).

Jakie działania niepożądane występują podczas terapii T-DXd?

Działania niepożądane związane z leczeniem zaobserwowano u 266 (83,9%) pacjentek, z czego działania stopnia 3-4 wystąpiły u 67 (21,1%). Najczęstsze działania niepożądane obejmowały nudności (27,1%), dyspepsję (23,7%), wymioty (17%), zmęczenie (11,7%), leukopenię (34,1%), neutropenię (30%), trombocytopenię (14,5%) i anemię (35%). Śródmiąższowa choroba płuc wystąpiła u 29 (9,1%) pacjentek, z czego 15 (4,7%) sklasyfikowano jako ciężkie działania niepożądane. Nie odnotowano zgonów związanych z leczeniem.

Jakie mechanizmy oporności wpływają na strategie leczenia?

Mechanizmy leżące u podstaw oporności na ADC są wieloczynnikowe, obejmując takie czynniki jak ekspresja antygenu, przetwarzanie ADC i aktywność ładunku. Badanie sugeruje, że naprzemienne stosowanie klas ładunków (np. inhibitorów topoizomerazy i tubuliny) może pomóc w przezwyciężeniu oporności krzyżowej, choć optymalna sekwencja wymaga dalszych badań.

Badanie to dostarcza cennych informacji na temat skuteczności T-DXd w praktyce klinicznej, zarówno w HER2-pozytywnym jak i HER2-niskim przerzutowym raku piersi. Wyniki podkreślają znaczenie wczesnego stosowania T-DXd w HER2-pozytywnym raku piersi oraz wskazują na potencjalne strategie sekwencjonowania terapii ADC w celu uniknięcia oporności krzyżowej, szczególnie w przypadku ADC z podobnymi ładunkami. Opracowane modele prognostyczne mogą pomóc w identyfikacji pacjentek, które najprawdopodobniej odniosą korzyść z terapii T-DXd, co ma istotne znaczenie dla optymalizacji decyzji terapeutycznych w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Wieloośrodkowe badanie retrospektywne przeprowadzone w Chinach na grupie 317 pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi oceniło skuteczność trastuzumabu deruxtecan (T-DXd). Badanie objęło pacjentki zarówno z HER2-pozytywnym (54,6%) jak i HER2-niskim (45,4%) rakiem piersi. W grupie HER2-pozytywnej osiągnięto obiektywny wskaźnik odpowiedzi na poziomie 44,5% i medianę przeżycia całkowitego 29,9 miesiąca, przy czym najlepsze wyniki uzyskano przy wczesnym wdrożeniu terapii. W grupie HER2-niskiej ORR wyniósł 24,3% z medianą przeżycia 18,5 miesiąca. Zidentyfikowano kluczowe czynniki prognostyczne dla obu grup, które pozwoliły stworzyć modele stratyfikacji ryzyka. Działania niepożądane wystąpiły u 83,9% pacjentek, z czego 21,1% stanowiły przypadki stopnia 3-4. Badanie podkreśliło znaczenie wczesnego stosowania T-DXd oraz właściwego sekwencjonowania terapii ADC dla uniknięcia oporności krzyżowej.