Protokół monitorowania ILD w terapii T-DXd – nowe standardy bezpieczeństwa

Czy ILD stanowi zagrożenie w terapii T-DXd?

Międzytkankowa choroba płuc (ILD) stanowi poważne i potencjalnie śmiertelne powikłanie leczenia trastuzumab-deruxtekan (T-DXd) u pacjentek z rakiem piersi. W obliczu rosnącej liczby chorych kwalifikujących się do terapii T-DXd, kluczowe staje się opracowanie skutecznych metod wczesnego wykrywania i monitorowania ILD. Badacze z Huntsman Cancer Institute przy Uniwersytecie Utah w Salt Lake City opracowali i wdrożyli nowy protokół monitorowania, którego celem było zwiększenie bezpieczeństwa pacjentek oraz umożliwienie kontynuacji skutecznego leczenia.

Rak piersi pozostaje najczęściej diagnozowanym nowotworem u kobiet, z zachorowalnością na poziomie 129,4 nowych przypadków na 100 000 kobiet rocznie, oraz drugą najwyższą śmiertelnością wśród nowotworów – 19,3 zgonów na 100 000 kobiet rocznie. Około 15-20% raków piersi wiąże się z amplifikacją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), co koreluje z bardziej agresywną biologią guza i gorszym rokowaniem. Status HER2 określany jest za pomocą immunohistochemii (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Rak piersi z amplifikacją HER2 definiowany jest jako IHC 3+ lub IHC 2+ z pozytywnym wynikiem FISH, natomiast rak piersi HER2-low określany jest jako IHC 1+ lub IHC 2+ z negatywnym wynikiem FISH. Opracowanie terapii ukierunkowanych na HER2 znacząco poprawiło rokowanie pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim.

T-DXd to obiecująca opcja terapeutyczna z rosnącą liczbą pacjentek kwalifikujących się do leczenia w miarę uzyskiwania nowych wskazań rejestracyjnych FDA. W odniesieniu do raka piersi, 60-70% pacjentek ma guzy HER2-amplifikowane lub HER2-low, co czyni je potencjalnymi kandydatkami do terapii T-DXd. Wraz z nowatorskim podejściem terapeutycznym pojawiają się jednak nowe toksyczności, a wobec rosnącej popularności tej terapii istotne jest, aby lekarze zapoznali się z diagnostyką i leczeniem związanych z nią działań niepożądanych.

Jakie są nowe strategie monitorowania ILD?

Międzytkankowa choroba płuc (ILD) jest dobrze opisanym działaniem niepożądanym T-DXd, dotykającym 10-13,6% pacjentek w różnych badaniach, z odnotowanymi przypadkami zgonów związanych z ILD. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń ILD wynosi 209,5 dni (95% CI 129-251,5 dni). Ulotka FDA dla T-DXd zaleca monitorowanie i szybkie badanie objawów mogących wskazywać na ILD, w tym kaszlu, duszności, gorączki i innych nowych lub pogarszających się objawów oddechowych. Brakuje jednak wytycznych dotyczących zapobiegawczych badań przesiewowych z wykorzystaniem obrazowania lub testów czynnościowych, których celem byłoby wczesne wykrycie i zapobieganie ciężkim przypadkom ILD. Wcześniejszy przegląd opisywał podejścia kliniczne i protokoły stosowane w różnych instytucjach, zalecając multidyscyplinarne podejście z rozszerzonym screeningiem i monitorowaniem przy użyciu dodatkowych modalności obrazowania, takich jak wysokorozdzielcza tomografia komputerowa klatki piersiowej (HRCT).

Głównym celem opisywanego badania było określenie skuteczności i wykonalności protokołu monitorowania ILD opracowanego w Huntsman Cancer Institute. Założono, że protokół będzie wykonalny przy co najmniej 50% przestrzeganiu przez lekarzy zaleceń dotyczących wyjściowych i bieżących badań z wykorzystaniem testów czynnościowych płuc (PFT) i HRCT. Zakładano również, że podejście to będzie skuteczne, co mierzone będzie zmniejszoną częstością występowania ciężkich (stopień 3-5) przypadków ILD u pacjentek poddanych badaniom przesiewowym w porównaniu z tymi, które nie były objęte screeningiem i były monitorowane wyłącznie na podstawie objawów klinicznych.

Protokół monitorowania ILD został opracowany w wyniku wielodyscyplinarnej współpracy między onkologami specjalizującymi się w raku piersi, farmaceutami klinicznymi i pulmonologiem specjalizującym się w ILD. Obejmował on wyjściowe i bieżące monitorowanie za pomocą PFT i HRCT w określonych odstępach czasu od rozpoczęcia leczenia T-DXd: na początku, po 6 tygodniach, po 3 miesiącach i co 3 miesiące przez cały okres leczenia. Różni się to od wytycznych zawartych w ulotce FDA, która zaleca ocenę ILD wyłącznie w przypadku wystąpienia objawów. Protokół jest również bardziej rygorystyczny niż sugerowany przez dostępne wytyczne, które zalecają obrazowanie CT na początku i co 9-12 tygodni podczas leczenia, a PFT zalecane są tylko w przypadku klinicznego podejrzenia ILD lub bez określonych interwałów czasowych.

Lekarze zostali przeszkoleni w zakresie protokołu i otrzymali e-maile z arkuszem przedstawiającym szczegóły protokołu oraz dostęp do zasobów w przypadku pytań. Plan leczenia w elektronicznej dokumentacji medycznej został zaktualizowany o tzw. “hard stop”, który przypominał lekarzowi prowadzącemu o konieczności określenia, czy pacjentka spełnia parametry dla wyjściowych PFT i HRCT. Plan leczenia zawierał również odpowiednie odstępy czasu dla dalszych badań kontrolnych i przypominał lekarzowi oraz personelowi pielęgniarskiemu o sprawdzeniu saturacji tlenem i zapytaniu pacjentki o potencjalne objawy ILD podczas każdej wizyty. Zlecanie HRCT i PFT pozostawało jednak w gestii lekarzy i było przedmiotem dyskusji z pacjentkami. Lekarze, którzy zrezygnowali z tego protokołu, zdecydowali się na stosowanie obecnego standardu opieki z odpowiednim obrazowaniem oceniającym zaawansowanie choroby oraz badaniami przesiewowymi w kierunku ILD wyłącznie na podstawie saturacji tlenem i objawów.

Spośród 58 pacjentek leczonych T-DXd od czasu wdrożenia protokołu monitorowania, 60% (35/58) miało wyjściowe PFT, a 12% (7/58) miało wyjściowe HRCT. 62% (28/45) miało kontrolne PFT, z czego 43% (12) w odpowiednich odstępach czasu. 42% (19/45) miało kontrolne HRCT, z czego 32% (6) w odpowiednich odstępach czasu. 15 z 58 pacjentek nie przeszło żadnych badań przesiewowych zgodnie z zalecanym protokołem.

Jak wpływa monitorowanie ILD na bezpieczeństwo terapii T-DXd?

W analizowanej grupie 68 pacjentek wystąpiło 10 przypadków ILD. Częstość występowania wynosiła 12% (3/25) w grupie bez przestrzegania protokołu i 16% (7/43) w grupie z częściowym przestrzeganiem. Czas do wystąpienia ILD wahał się od 2 do 28 tygodni od rozpoczęcia T-DXd, przy czym 50% przypadków wystąpiło w ciągu pierwszych 5 cykli leczenia. Przypadki ILD w grupie bez przestrzegania protokołu obejmowały jeden stopnia 2 i dwa stopnia 5 (śmiertelne). Przypadki w grupie z częściowym przestrzeganiem obejmowały trzy stopnia 1 i cztery stopnia 2. 5 z 10 przypadków zostało zdiagnozowanych na podstawie badań wykonanych zgodnie z protokołem, a w 3 z tych przypadków możliwe było bezpieczne kontynuowanie T-DXd.

Szczegółowa analiza przypadków ILD wykazała, że pierwszy przypadek (stopień 5) wystąpił po 8 cyklach (70 tygodni) terapii u pacjentki, u której nie stosowano protokołu monitorowania. Diagnozę postawiono na podstawie CT, wdrożono sterydy, ale pacjentka zmarła. Drugi przypadek (stopień 2) wystąpił po 28 cyklach (108 tygodni) również w grupie bez monitorowania, zdiagnozowany na podstawie HRCT. Leczenie T-DXd zostało wstrzymane, a następnie zmniejszono dawkę, ale nie zastosowano steroidów. Trzeci przypadek (stopień 5) wystąpił po 25 cyklach (74 tygodnie) u pacjentki bez monitorowania, zdiagnozowany na podstawie CT, wdrożono sterydy, ale pacjentka zmarła.

W grupie z częściowym przestrzeganiem protokołu wystąpiły przypadki o mniejszym nasileniu. Czwarty przypadek (stopień 1) wykryto po 9 cyklach (24 tygodnie) na podstawie HRCT wykonanego zgodnie z protokołem. Leczenie T-DXd zostało wstrzymane, a następnie wznowione w zmniejszonej dawce bez konieczności stosowania steroidów. Piąty i szósty przypadek (oba stopnia 2) wykryto na podstawie objawów, potwierdzonych następnie w badaniach obrazowych i poprawy po steroidach, odpowiednio po 2 cyklach (4 tygodnie) i 5 cyklach (15 tygodni). W obu przypadkach T-DXd zostało przerwane i wdrożono sterydy. Siódmy przypadek (stopień 1) wykryto po 2 cyklach (6 tygodni) na podstawie HRCT i PFT wykonanych zgodnie z protokołem. T-DXd wstrzymano, a następnie wznowiono po zastosowaniu steroidów. Ósmy i dziewiąty przypadek (oba stopnia 2) wykryto po 3 cyklach (odpowiednio 10 i 7 tygodni) na podstawie PFT wykonanych zgodnie z protokołem. W przypadku ósmym T-DXd przerwano bez stosowania steroidów, natomiast w przypadku dziewiątym kontynuowano leczenie T-DXd z jednoczesnym podawaniem steroidów. Dziesiąty przypadek (stopień 1) wykryto po 15 cyklach (47 tygodni) na podstawie badania PET, T-DXd wstrzymano bez konieczności stosowania steroidów.

ILD jest dobrze opisanym i potencjalnie śmiertelnym powikłaniem stosowania T-DXd. Obecnie nie ma standardowego podejścia do wczesnego wykrywania lub badań przesiewowych w kierunku rozwoju ILD u tych pacjentek. Przedstawione badanie opisuje nowatorski protokół monitorowania leków opracowany przez zespół multidyscyplinarny. Jest to największe znane badanie dotyczące instytucjonalnej interwencji w zakresie badań przesiewowych ILD wykraczającej poza standard opieki. Wyjściowa ocena za pomocą PFT i bieżące monitorowanie za pomocą PFT i HRCT jest wykonalnym podejściem, ocenianym na podstawie wskaźnika przestrzegania przez lekarzy >50%, i może zapobiegać ciężkim przypadkom ILD. W badaniu odnotowano niskie wskaźniki przestrzegania wykonywania wyjściowego HRCT, prawdopodobnie ze względu na bliską odległość czasową od innych niedawnych badań obrazowych oceniających zaawansowanie choroby. Ten etap może również nie być konieczny do zapobiegania ciężkim przypadkom ILD, co potwierdzają obecne wytyczne zalecające jedynie wyjściowe obrazowanie za pomocą rutynowych skanów CT.

Mimo że badana kohorta była niewielka (68 pacjentek), zaobserwowano tendencję, w której wszystkie przypadki ILD u pacjentek z częściowym przestrzeganiem protokołu były stopnia 1-2, natomiast ciężkie i śmiertelne przypadki ILD wykrywano tylko u pacjentek bez przestrzegania protokołu. Wykrycie przypadków ILD stopnia 1 przy użyciu tego lub podobnego podejścia może umożliwić ponowne wprowadzenie leczenia, co odzwierciedla kilka takich pacjentek w badaniu, u których można było skutecznie ponownie wprowadzić T-DXd. Takie podejście zatem nie tylko poprawia bezpieczeństwo pacjentek, ale może również wydłużyć czas stosowania skutecznej terapii. Słabościami badania są ogólnie mała kohorta z niewielką liczbą przypadków ILD oraz opcjonalne przestrzeganie protokołu według preferencji lekarza. Trudno ocenić korzyść kliniczną samych PFT w tej małej kohorcie, ponieważ wczesne przypadki były wykrywane z podobną częstotliwością za pomocą HRCT, PFT lub innych metod. Rola PFT pozostaje niepewna, ponieważ pacjentki z chorobą płuc, popromiennym zapaleniem płuc lub przerzutami do płuc będą miały niewiarygodne wyniki w odniesieniu do wykrywania ILD; jednak PFT umożliwiły wczesne wykrycie ILD u 3 pacjentek w tej kohorcie oraz bezpieczne ponowne wprowadzenie i kontynuację tej ważnej terapii.

Na podstawie wykonalności, skuteczności i doświadczeń klinicystów z tym protokołem, zespół zdecydował się zmodyfikować protokół w przyszłości, mając nadzieję na poprawę wykonalności przy zachowaniu podobnej skuteczności. Zdecydowano się na kontynuację PFT tylko w ocenie wyjściowej i rezygnację z wyjściowego HRCT, zakładając, że pacjentka niedawno miała badania obrazowe restaging, które obejmowały obrazowanie klatki piersiowej za pomocą PET lub CT. Bieżące monitorowanie będzie kontynuowane za pomocą HRCT i PFT po 6 tygodniach, przed 3 cyklem. Jeśli nie ma obaw dotyczących ILD na podstawie tych badań i pacjentka pozostaje bezobjawowa, obrazowanie klatki piersiowej według wyboru lekarza (HRCT, PET/CT lub CT klatki piersiowej) bez PFT może być wykonane po 6 tygodniach, przed 5 cyklem. Jeśli wynik jest prawidłowy, dalsze monitorowanie za pomocą PFT można przerwać, a kolejne obrazowanie klatki piersiowej można rozważyć co 3 miesiące podczas leczenia. Większość zdarzeń ILD wystąpiła w ciągu pierwszych 5 cykli, co skłania do zalecenia większości badań przesiewowych w tym okresie. Potrzebne są dalsze badania w celu określenia najbardziej skutecznych narzędzi przesiewowych i optymalnych odstępów między badaniami.

ILD jest istotnym powikłaniem związanym z terapią T-DXd, która stosowana jest w leczeniu pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim lub HER2-low. Systematyczne monitorowanie z wykorzystaniem testów czynnościowych płuc (PFT) oraz wysokorozdzielczej tomografii komputerowej klatki piersiowej (HRCT) w określonych odstępach czasu może umożliwić wczesne wykrycie łagodnych przypadków ILD, co pozwala na modyfikację dawkowania lub tymczasowe wstrzymanie leczenia, zwiększając bezpieczeństwo pacjentek. W niektórych przypadkach możliwe jest nawet ponowne wdrożenie terapii po ustąpieniu zmian, co wydłuża czas stosowania skutecznego leczenia.

Badanie wykazało, że choć pełne przestrzeganie wszystkich elementów protokołu było ograniczone, to nawet częściowa adherencja do zaleceń monitorowania wiązała się z wykrywaniem łagodniejszych przypadków ILD (stopnia 1-2), podczas gdy w grupie bez monitorowania występowały cięższe, w tym śmiertelne powikłania. Sugeruje to, że systematyczne podejście do monitorowania pacjentek leczonych T-DXd może mieć istotny wpływ na bezpieczeństwo terapii i jej długoterminową skuteczność.

Protokół opracowany przez zespół multidyscyplinarny, obejmujący onkologów specjalizujących się w raku piersi, farmaceutów klinicznych oraz pulmonologa, stanowi przykład holistycznego podejścia do zarządzania bezpieczeństwem terapii przeciwnowotworowej. Integracja protokołu z systemem elektronicznej dokumentacji medycznej, poprzez wprowadzenie przypomnień i tzw. “hard stopów”, wspiera przestrzeganie zaleceń przez lekarzy i może służyć jako model dla innych ośrodków.

Warto podkreślić, że większość przypadków ILD wystąpiła w ciągu pierwszych 5 cykli leczenia T-DXd, co sugeruje kluczowe znaczenie intensywnego monitorowania w początkowym okresie terapii. Ta obserwacja posłużyła do modyfikacji protokołu, z naciskiem na badania w czasie pierwszych kilku miesięcy leczenia, co może poprawić stosunek korzyści do nakładów związanych z monitorowaniem.

Mimo obiecujących wyników, badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą liczebność kohorty i opcjonalne przestrzeganie protokołu przez lekarzy. Potrzebne są dalsze badania z większą liczbą pacjentek, aby określić optymalną częstotliwość i rodzaj badań monitorujących oraz liczbę pacjentek, które należy objąć badaniami przesiewowymi, aby zapobiec jednemu przypadkowi ciężkiego ILD. Niemniej jednak, przedstawione wyniki sugerują, że systematyczne podejście do monitorowania ILD może znacząco poprawić bezpieczeństwo terapii T-DXd i powinno być rozważone w praktyce klinicznej.

Podsumowując, wprowadzenie protokołu monitorowania ILD u pacjentek leczonych T-DXd stanowi istotny krok w kierunku poprawy bezpieczeństwa tej obiecującej terapii. Wczesne wykrywanie łagodnych przypadków ILD pozwala na interwencję przed rozwinięciem się ciężkich powikłań, co może nie tylko zapobiec śmiertelnym zdarzeniom, ale również umożliwić kontynuację skutecznego leczenia przeciwnowotworowego. Multidyscyplinarne podejście, obejmujące onkologów, pulmonologów i farmaceutów klinicznych, jest kluczowe dla skutecznego zarządzania bezpieczeństwem terapii i powinno być standardem w opiece nad pacjentkami leczonymi nowymi terapiami celowanymi.

Podsumowanie

W badaniu analizowano skuteczność nowego protokołu monitorowania ILD u pacjentek leczonych trastuzumab-deruxtekan (T-DXd) z powodu raka piersi. Protokół, opracowany przez zespół multidyscyplinarny, obejmował systematyczne wykonywanie testów czynnościowych płuc (PFT) i wysokorozdzielczej tomografii komputerowej (HRCT) w określonych odstępach czasu. W grupie 68 pacjentek zaobserwowano 10 przypadków ILD, przy czym wszystkie ciężkie i śmiertelne przypadki wystąpiły u pacjentek nieobjętych protokołem monitorowania. U pacjentek z częściowym przestrzeganiem protokołu wykrywano jedynie łagodne przypadki ILD (stopnia 1-2), co umożliwiało modyfikację leczenia i w niektórych przypadkach bezpieczną kontynuację terapii. Większość przypadków ILD wystąpiła w ciągu pierwszych 5 cykli leczenia, co skłoniło do modyfikacji protokołu z naciskiem na intensywne monitorowanie w początkowym okresie terapii. Wyniki badania sugerują, że systematyczne monitorowanie może znacząco poprawić bezpieczeństwo terapii T-DXd, choć potrzebne są dalsze badania na większej grupie pacjentek.

Bibliografia

Williamson Julie, Kelley Kristen, Scholand Mary Beth, Crossno Christine, Hummert Shelly, Jeppson Patricia, Jacobson Holly and Buys Saundra. Efficacy of a novel interstitial lung disease monitoring program in breast cancer patients undergoing treatment with trastuzumab-deruxtecan. Breast Cancer Research and Treatment 2025, 210(2), 487-491. DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-024-07586-2.