Nowoczesne podejście do monitorowania kardiotoksyczności w terapii HER2-dodatniej

Czy nowoczesne podejście zmienia monitorowanie kardiotoksyczności?

Nowoczesne podejście do monitorowania sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych trastuzumabem zyskuje nowy wymiar dzięki najnowszym badaniom. Retrospektywna analiza przeprowadzona w renomowanym MD Anderson Cancer Center dostarcza cennych informacji na temat rzeczywistej częstości występowania kardiotoksyczności związanej z terapią przeciwnowotworową (CTRCD) u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych trastuzumabem.

Badania kliniczne z randomizacją wielokrotnie wykazały korzyści z celowanej terapii trastuzumabem w zakresie progresji choroby i przeżycia u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi. Jednocześnie jednak udokumentowano niekorzystny wpływ tego leku na funkcję serca, prowadzący do bezobjawowej dysfunkcji skurczowej lub objawowej niewydolności serca (HF). “Chociaż sekwencyjne podawanie antracyklin i trastuzumabu wykazało niższe wskaźniki kardiotoksyczności, dysfunkcja serca związana z terapią przeciwnowotworową (CTRCD) pozostaje istotnym problemem podczas leczenia trastuzumabem” – wskazują autorzy badania.

Aktualne wytyczne dotyczące monitorowania frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zalecają częste badania niezależnie od ryzyka pacjenta. Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) rekomenduje monitorowanie LVEF na początku, co 3 miesiące podczas terapii, po jej zakończeniu oraz co 6 miesięcy przez co najmniej 2 lata po zakończeniu leczenia adjuwantowego. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC) w wytycznych z 2022 roku również zaleca monitoring LVEF na początku, co 3 miesiące podczas leczenia i w ciągu roku po terapii dla pacjentów otrzymujących leki celowane na HER2.

Wraz ze współczesnymi zmianami w praktyce klinicznej, w tym ze zmniejszeniem stosowania antracyklin u pacjentów z rakiem piersi leczonych terapią celowaną anty-HER2 oraz niższą częstością kardiotoksyczności w porównaniu z pierwotnymi danymi, istnieje potrzeba ponownej oceny częstości występowania objawowej i bezobjawowej CTRCD w nowoczesnej kohorcie pacjentów.

Jak przebiegała analiza CTRCD u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi?

Badacze postawili sobie dwa główne cele: 1) zbadanie częstości występowania bezobjawowej i objawowej CTRCD w dużej współczesnej kohorcie pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych trastuzumabem w ośrodku referencyjnym; oraz 2) ocenę skuteczności narzędzia oceny ryzyka zaproponowanego przez Heart Failure Association (HFA) Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego we współpracy z International Cardio-Oncology Society (IC-OS) w identyfikacji ryzyka CTRCD w celu opracowania zindywidualizowanych strategii monitorowania.

W badaniu retrospektywnym analizowano dane 496 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych trastuzumabem w ramach terapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej w MD Anderson Cancer Center. Pacjenci zostali zakwalifikowani do badania, jeśli przeszli co najmniej jedno badanie echokardiograficzne przed oraz przynajmniej jedno po rozpoczęciu terapii trastuzumabem. Dane demograficzne i kliniczne zostały pozyskane poprzez indywidualny przegląd elektronicznej dokumentacji medycznej.

Pacjentów podzielono na grupy niskiego, średniego oraz wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka CTRCD, zgodnie z ramami oceny ryzyka zaproponowanymi przez ESC HFA i IC-OS. Ocena LVEF była rutynowo obliczana przy użyciu dwupłaszczyznowej oceny objętościowej metodą Simpsona. Głównym punktem końcowym badania była częstość występowania CTRCD (bezobjawowej i objawowej) po rozpoczęciu terapii trastuzumabem, zarówno ogólnie, jak i w podziale na grupy ryzyka.

CTRCD zdefiniowano jako bezwzględny spadek LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych do wartości <53% w porównaniu z wartością wyjściową. U pacjentów z wyjściowym LVEF <50% przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem, CTRCD definiowano jako dodatkową redukcję LVEF o co najmniej 10% od wartości wyjściowej. Objawową CTRCD określono jako obecność klinicznych objawów lub symptomów HF zidentyfikowanych w trakcie obserwacji pacjentów z CTRCD.

Kohorta badawcza obejmowała 496 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, którzy rozpoczęli terapię trastuzumabem między lutym 2013 a listopadem 2021 roku, z ostatnią obserwacją kontrolną do marca 2023 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 52 ± 13 lat, niemal wszyscy byli kobietami, a pod względem etnicznym 68,5% identyfikowało się jako osoby białe, 13,1% jako czarnoskóre, 8,7% jako Azjaci, a 7,1% jako osoby pochodzenia latynoskiego.

Na początku badania 14,5% pacjentów miało historię palenia tytoniu, 33,7% cierpiało na nadciśnienie tętnicze, 11,7% na cukrzycę, a 37,9% miało otyłość. Choroba wieńcowa występowała rzadko (1,8%), tylko 4,4% pacjentów miało wyjściowy LVEF <55%, a 1,8% miało historię niewydolności serca.

Jakie są kluczowe wyniki dotyczące CTRCD i zarządzania terapią?

Spośród 496 pacjentów, którzy otrzymali trastuzumab, 148 (29,8%) otrzymało również antracykliny. Mediana dawki antracyklin (ekwiwalent doksorubicyny) wynosiła 240 mg/m² (Q1-Q3: 240-240 mg/m²). W trakcie mediany okresu obserwacji wynoszącej 51,2 miesiąca, średnia liczba badań echokardiograficznych na pacjenta wynosiła 5,6 ± 2,8, a mediana czasu między badaniami wynosiła 3,3 miesiąca.

W trakcie obserwacji u 43 pacjentów (8,7%) wystąpiła CTRCD, definiowana jako spadek LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej do LVEF <53%. Mediana czasu do wystąpienia CTRCD wynosiła 8 miesięcy. Tylko u 8 pacjentów (1,6%) rozwinęła się CTRCD z kliniczną niewydolnością serca, z medianą czasu do wystąpienia HF wynoszącą 7,3 miesiąca. W trakcie obserwacji 20 pacjentów (4,0% kohorty) zmarło, z czego 4 pacjentów zmarło po wystąpieniu CTRCD, w tym 1 pacjent zmarł z powodu schyłkowej niewydolności nerek po rozwoju HF.

Częstość występowania CTRCD była znacząco wyższa wśród pacjentów, którzy otrzymali sekwencyjnie antracykliny i trastuzumab w porównaniu z tymi, którzy otrzymali tylko trastuzumab (14,2% vs 6,3%). Podobnie, chociaż znacznie rzadziej, częstość występowania HF była prawie 4-krotnie wyższa wśród tych, którzy otrzymali sekwencyjnie antracykliny i trastuzumab w porównaniu z tymi, którzy otrzymali tylko trastuzumab (3,4% vs 0,9%).

W analizie wieloczynnikowej, wśród wszystkich pacjentów leczonych trastuzumabem, czynniki takie jak: starszy wiek, wyjściowy LVEF <55%, historia niewydolności serca, aktualny status palenia tytoniu oraz stosowanie antracyklin były istotnie związane z wyższą częstością występowania CTRCD.

Szczególnie istotne wyniki dotyczyły stratyfikacji według narzędzia oceny ryzyka HFA/IC-OS. Ogólnie, CTRCD obserwowano u 3,6%, 12,8% i 32,1% pacjentów z grup niskiego (n = 279), średniego (n = 189) i wysokiego ryzyka (n = 28). HF związana z CTRCD występowała rzadko w grupach niskiego i średniego ryzyka (0,4% i 2,1%), ale występowała u 11% pacjentów wysokiego ryzyka.

Wśród pacjentów, którzy otrzymali tylko trastuzumab, odsetek tych, u których wystąpiła CTRCD w podgrupach niskiego, średniego oraz wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka wynosił odpowiednio 3,2%, 6,7% i 33,3%, w porównaniu z wyższymi wskaźnikami wynoszącymi 5%, 20,2% i 25% u tych, którzy otrzymali również antracykliny.

“Co ważne, żaden z pacjentów w grupach niskiego i średniego ryzyka, którzy otrzymali tylko trastuzumab, nie rozwinął niewydolności serca” – podkreślają autorzy badania, wskazując na potencjał do zoptymalizowania schematów monitorowania dla tej grupy pacjentów. Wśród wszystkich pacjentów niskiego ryzyka, skumulowana częstość występowania CTRCD wynosiła 0,7%, 1,1%, 3,4% i 5,4% odpowiednio po 3, 6, 12 i 15 miesiącach, bez zwiększonej częstości CTRCD odnotowanej po tym okresie.

Narzędzie oceny ryzyka HFA/IC-OS wykazało dobrą zdolność dyskryminacyjną z obszarem pod krzywą ROC wynoszącym 0,71 zarówno dla całej kohorty, jak i dla podgrupy pacjentów otrzymujących trastuzumab bez antracyklin. Odpowiednie wykresy kalibracyjne dla tych samych grup wykazały akceptowalną kalibrację między obserwowanym a przewidywanym ryzykiem, szczególnie w grupach niskiego i umiarkowanego ryzyka ogółem, i nieco lepszą wśród pacjentów leczonych trastuzumabem bez antracyklin.

Szczególnie istotne były wysokie wartości predykcyjne ujemne dla rozwoju CTRCD dla pacjentów niskiego ryzyka w porównaniu z pacjentami umiarkowanego i wysokiego ryzyka, wynoszące 96,4% (95% CI: 93,5%-98,3%) i 96,8% (95% CI: 93,5%-98,7%), odpowiednio.

Mediana najniższego LVEF wynosiła 45% (Q1-Q3: 36%-51%; zakres: 10%-53%) wśród pacjentów z CTRCD. Większość pacjentów z CTRCD (70%) miała łagodną dysfunkcję skurczową lewej komory z LVEF ≥40%, podczas gdy 14% doświadczyło umiarkowanej dysfunkcji (LVEF 30% do <40%), a 16% miało ciężką dysfunkcję (LVEF <30%). W przeciwieństwie do tego, wśród tych, którzy rozwinęli objawową HF, większość (63%) miała najniższe LVEF w zakresie ciężkiej dysfunkcji, podczas gdy 25% w zakresie umiarkowanej, a 12% w zakresie łagodnej dysfunkcji skurczowej.

Co istotne, CTRCD obserwowano po zakończeniu terapii trastuzumabem u 19% pacjentów. Trastuzumab został przerwany lub wcześniej zakończony niż planowano u 66% pacjentów, u których rozwinęła się CTRCD w trakcie trwającego leczenia. 74% pacjentów z CTRCD wykazało poprawę LVEF do ≥53% podczas obserwacji kontrolnej. Pacjenci z grupy niskiego ryzyka na początku badania, którzy rozwinęli CTRCD, mieli mniejsze redukcje LVEF (prawie wszystkie ≥40%) w porównaniu z pacjentami z grup średniego i wysokiego ryzyka.

Spośród pacjentów z CTRCD, 83,7% zostało skierowanych do kardiologa albo w ramach instytucji, albo poza nią. Nowa lub kontynuowana recepta na blokery neurohormonalne dla obniżonego LVEF, w tym inhibitory układu renina-angiotensyny (inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensyny lub inhibitory neprilizyny angiotensyny) i/lub beta-blokery, została odnotowana u 77% pacjentów z CTRCD.

Jak wyniki badania kształtują praktykę kliniczną?

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. “Nasze ustalenia wspierają bardziej spersonalizowane podejście do nadzoru kardiologicznego LVEF podczas i po terapii trastuzumabem” – piszą autorzy. Stratyfikacja ryzyka przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem przy użyciu czynników klinicznych oraz wyjściowego LVEF będzie ważna dla kierowania strategią nadzoru.

Bardzo niski wskaźnik CTRCD i HF u pacjentów leczonych trastuzumabem bez antracyklin i zakwalifikowanych do grupy niskiego ryzyka CTRCD stwarza możliwość prospektywnego zbadania zmniejszonego monitorowania LVEF dla takich pacjentów. Takie podejście ma potencjał optymalizacji wykorzystania zasobów i doświadczeń pacjentów bez kompromisów w zakresie bezpieczeństwa.

Wśród pacjentów niskiego ryzyka, obecnie zalecane częste monitorowanie może prowadzić do niepotrzebnych wyzwań logistycznych i finansowych dla pacjentów i systemów opieki zdrowotnej oraz potencjalnie opóźniać terapię trastuzumabem. Przerwy ze względu na łagodniejsze spadki LVEF, które nie osiągają definicji CTRCD, mogą również przyczyniać się do niepokoju pacjenta i powodować niepotrzebne przerwanie terapii, co, jak wykazano, wiąże się z gorszym przeżyciem wolnym od choroby i ogólnym przeżyciem.

Co więcej, jeśli dostępne zasoby do obrazowania mają być efektywnie wykorzystywane, lepsze ukierunkowanie na tych, którzy są w umiarkowanym do wysokiego ryzyka CTRCD, z terminową obserwacją obrazową może być bardziej istotne. W omawianym badaniu tylko 4 pacjentów, którzy byli wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka przy początkowym badaniu przesiewowym, otrzymało zarówno antracykliny, jak i trastuzumab, co sugeruje, że klinicyści mogą już rzadko stosować tę kombinację u tych wybranych pacjentów. Jednakże pacjenci wysokiego ryzyka, którzy otrzymują tylko trastuzumab, również wyraźnie potrzebują kontynuacji ścisłego monitorowania LVEF, biorąc pod uwagę wysoki wskaźnik CTRCD wynoszący 32,1% i powiązaną HF u 11% pacjentów w tej grupie.

Ponadto, identyfikacja grupy wysokiego ryzyka będzie kierować nie tylko monitorowaniem LVEF, ale także monitorowaniem klinicznym z terminową identyfikacją CTRCD i HF, aby umożliwić optymalne zarządzanie CTRCD i potencjalne wznowienie lub nawet kontynuację terapii celowanej na HER2 u pacjentów z łagodną bezobjawową dysfunkcją skurczową LV, jak sugerują mniejsze badania badające dopuszczalną kardiotoksyczność.

W odniesieniu do indywidualnych czynników ryzyka CTRCD, badacze stwierdzili, że starszy wiek, wyjściowy LVEF <55%, historia HF, aktualny status palenia tytoniu i stosowanie antracyklin były niezależnie związane z ryzykiem CTRCD. Dla każdego 1-rocznego wzrostu wieku istniało powiązane 4% wyższe ryzyko CTRCD, co potwierdza wiek jako czynnik średniego ryzyka (65-79 lat) lub wysokiego ryzyka (≥80 lat) dla CTRCD w skali ryzyka HFA/IC-OS na podstawie wcześniejszych badań.

Chociaż obecne palenie jest wymieniane jako czynnik średniego ryzyka w skali ryzyka HFA/IC-OS, badacze stwierdzili, że obecne palenie było silnym predyktorem CTRCD. “To podkreśla znaczenie oceny ryzyka sercowo-naczyniowego i doradztwa dotyczącego modyfikacji czynników ryzyka na początku, z kontynuacją wysiłków podczas terapii” – zaznaczają autorzy.

Ponadto, zgodnie z oczekiwaniami, niższy wyjściowy LVEF (<55%) i historia HF były również istotnymi czynnikami prognostycznymi dla rozwoju CTRCD, zgodnie ze średnim lub wysokim ryzykiem i bardzo wysokim ryzykiem przypisanym tym dwóm czynnikom w skali HFA/IC-OS i we wcześniejszych badaniach.

Wyniki badania wykazują zgodność z niedawną analizą bezpieczeństwa badań klinicznych z 4769 pacjentami leczonymi podwójną blokadą HER2. To badanie wykazało, że podobne czynniki były związane z wyższym prawdopodobieństwem niepożądanych zdarzeń sercowych, składających się głównie z bezobjawowej CTRCD lub klinicznej HF. Co istotne, wiek, stosowanie antracyklin i LVEF na niższym końcu spektrum włączonego były istotnymi predyktorami. Z drugiej strony, podobnie jak w omawianym badaniu, nadciśnienie, cukrzyca, stosowanie leków kardioprotekcyjnych i radioterapia lewostronnej części ciała nie były istotne w tym badaniu.

Chociaż zwiększony wskaźnik masy ciała został zidentyfikowany w tej analizie i w niektórych innych badaniach jako czynnik ryzyka, badacze nie znaleźli żadnego sygnału dla tego samego. Niektóre badania zidentyfikowały nadciśnienie i/lub cukrzycę jako predyktory CTRCD. Badacze zauważyli, że cukrzyca była związana z CTRCD w analizie jednowymiarowej, ale nie była istotna w analizie wielowymiarowej. “Sugerowane wyjaśnienia obejmują różną demografię w różnych badaniach, potencjalnie lepszą kontrolę czynników ryzyka w bardziej współczesnych kohortach, takich jak nasza, lub mniejszą liczbę zdarzeń CTRCD w naszej kohorcie związanych z mniejszym stosowaniem antracyklin” – wyjaśniają autorzy.

Po początkowym badaniu klinicznym z randomizacją u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, które wykazało wysoki wskaźnik toksyczności sercowej przy jednoczesnym podawaniu antracyklin i trastuzumabu, późniejsze badania kliniczne wykorzystujące te terapie sekwencyjnie udokumentowały niższą częstość występowania CTRCD, wahającą się od 4% do 14%, oraz objawowej HF, wahającej się od 0,8% do 4%. Wyższe wskaźniki częstości w innych badaniach mogą wynikać częściowo z mniej rygorystycznych definicji CTRCD, a także z znacznie wyższego wskaźnika stosowania antracyklin (78%-97%) w porównaniu z omawianą kohortą, w której antracykliny stosowano tylko u 29,8% pacjentów.

Ogólny wskaźnik klinicznej HF wynoszący <1% u pacjentów leczonych tylko trastuzumabem jest bardzo uspokajający. Biorąc pod uwagę, że CTRCD wystąpiła u jednej piątej pacjentów po zakończeniu podawania trastuzumabu, dłuższy okres obserwacji wynoszący 51 miesięcy w obecnym badaniu z większym prawdopodobieństwem pozwolił na uchwycenie objawowych zdarzeń HF, nawet jeśli wystąpiły one później podczas obserwacji. Wcześniejsze badania z randomizacją podkreślały dłuższe terminy zdarzeń niepożądanych związanych z sercem, przy czym większość zdarzeń kardiotoksycznych występowała podczas leczenia lub w ciągu pierwszych 3-4 lat terapii.

Ograniczenia badania, które należy wziąć pod uwagę, obejmują jego retrospektywny charakter oraz fakt, że charakterystyka CTRCD była determinowana częstotliwością wykonywanych echokardiogramów. Jednakże nawet pacjenci bez CTRCD mieli średnio ponad 5 echokardiogramów, co sugeruje odpowiednie monitorowanie. Ponadto, badanie przeprowadzono w jednym ośrodku onkologicznym trzeciego stopnia referencyjności, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników, chociaż duża liczba pacjentów włączonych do badania na przestrzeni 8 lat zapewnia solidną próbę.

Warto zauważyć, że definicje CTRCD różniły się w różnych badaniach. W omawianym badaniu wykorzystano definicję sugerowaną przez Amerykańskie Towarzystwo Echokardiograficzne, ale nowsze definicje używają podobnego spadku LVEF o co najmniej 10 punktów od wartości wyjściowej, ale do nieco niższej wartości granicznej LVEF <50% zamiast 53%. “Biorąc pod uwagę implikacje tego badania dla identyfikacji grupy pacjentów niskiego ryzyka, którzy mogliby być monitorowani rzadziej w przyszłości, nie chcieliśmy niedoszacować ryzyka CTRCD i uważaliśmy, że nieco wyższa wartość graniczna dla LVEF może być lepiej dostosowana do tego badania, zwłaszcza biorąc pod uwagę zmienność kwantyfikacji LVEF w echokardiografii” – wyjaśniają autorzy.

Jakie wyzwania i kierunki dalszych badań wskazuje analiza?

Globalne odkształcenie podłużne (GLS) nie było raportowane dla większości pacjentów, szczególnie we wcześniejszych latach tej kohorty. Chociaż nieprawidłowe GLS lub redukcja GLS mogą identyfikować grupę pacjentów o wyższym ryzyku zmniejszonego LVEF lub HF podczas obserwacji kontrolnej, najnowsze dane nie wspierają dodania terapii kardioprotekcyjnej lub przerwania terapii przeciwnowotworowej HER2 na podstawie samych zmian w GLS.

Badacze zwracają również uwagę, że nie przeliczali wszystkich wartości LVEF przy użyciu jednego odczytującego dla tego badania. Jednakże, wykorzystanie wartości LVEF kwantyfikowanych jako standard opieki sprawia, że badanie to jest bardziej aplikowalne do praktyki klinicznej.

Ostatecznie, biorąc pod uwagę wysoki odsetek pacjentów sklasyfikowanych jako wysokie lub bardzo wysokie ryzyko według skali ryzyka HFA/IC-OS, którzy rozwinęli CTRCD i objawową HF w omawianym badaniu, tacy pacjenci mogliby być wykorzystani do wzbogacenia badań uprzedniej terapii kardioprotekcyjnej, biorąc pod uwagę, że badania pacjentów włączonych niezależnie od ryzyka nie wykazały spójnych korzyści ze strategii prewencji pierwotnej.

Podsumowując, badanie to dostarcza ważnych dowodów wspierających bardziej zindywidualizowane podejście do monitorowania kardiologicznego u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi leczonych trastuzumabem. Stratyfikacja ryzyka przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem przy użyciu czynników klinicznych oraz wyjściowego LVEF jest kluczowa dla kierowania strategią nadzoru. Wdrożenie strategii opartych na ocenie ryzyka może poprawić efektywność opieki nad pacjentami, optymalizując wykorzystanie zasobów bez uszczerbku dla bezpieczeństwa pacjentów.

Wyniki te mają również znaczenie dla przyszłych badań klinicznych, sugerując potrzebę prospektywnej oceny bezpieczeństwa zindywidualizowanych protokołów monitorowania oraz potencjalnych strategii kardioprotekcyjnych dla pacjentów wysokiego ryzyka. Może to prowadzić do opracowania bardziej efektywnych i przyjaznych dla pacjenta podejść do zarządzania ryzykiem sercowo-naczyniowym podczas terapii przeciwnowotworowej.

Podsumowanie

Retrospektywna analiza przeprowadzona w MD Anderson Cancer Center na grupie 496 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi wykazała, że częstość występowania kardiotoksyczności związanej z terapią przeciwnowotworową (CTRCD) wyniosła 8,7%, przy czym tylko 1,6% pacjentów rozwinęło kliniczną niewydolność serca. Badanie potwierdziło skuteczność narzędzia oceny ryzyka HFA/IC-OS w identyfikacji pacjentów zagrożonych CTRCD. Szczególnie istotne było stwierdzenie, że pacjenci z grupy niskiego ryzyka otrzymujący wyłącznie trastuzumab mieli bardzo niski wskaźnik powikłań sercowych. Czynnikami zwiększającymi ryzyko CTRCD okazały się: starszy wiek, wyjściowy LVEF poniżej 55%, historia niewydolności serca, aktywne palenie tytoniu oraz stosowanie antracyklin. Wyniki badania sugerują możliwość wprowadzenia bardziej spersonalizowanego podejścia do monitorowania kardiologicznego, z potencjalnym zmniejszeniem częstości badań u pacjentów niskiego ryzyka i intensyfikacją nadzoru u osób z grupy wysokiego ryzyka.