Nowe standardy w leczeniu HER2-dodatniego raka żołądka

Czy nowoczesne podejście zmienia standardy w leczeniu raka żołądka?

Obiecujące wyniki terapii łączonej w HER2-dodatnim raku żołądka – przełom w leczeniu neoadjuwantowym

Nowotwory żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego z nadekspresją receptora HER2 stanowią około 15-20% wszystkich przypadków raka żołądka. Dotychczasowy standard leczenia obejmujący radykalną operację z chemioterapią okołooperacyjną nie przynosi zadowalających rezultatów – dwuletnie przeżycie wolne od choroby (DFS) wynosi jedynie 54%. Najnowsze badanie fazy II przeprowadzone w Henan Cancer Hospital rzuca nowe światło na możliwości poprawy tych statystyk poprzez zastosowanie innowacyjnego podejścia łączącego immunoterapię z terapią celowaną i chemioterapią.

Jakie mechanizmy stoją za skutecznością terapii łączonej?

Badacze ocenili skuteczność i bezpieczeństwo schematu składającego się z camrelizumabu (inhibitora PD-1), trastuzumabu (przeciwciała anty-HER2) oraz chemioterapii CapOx (kapecytabina i oksaliplatyna) jako leczenia neoadjuwantowego u pacjentów z HER2-dodatnim, resekcyjnym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego. Uzasadnieniem dla takiego połączenia jest potencjalna synergia między terapią anty-HER2 a inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych.

“Odporność na trastuzumab w tym wskazaniu może być związana z interakcją między nadekspresją HER2 a podwyższonymi poziomami ligandu PD-L1” – wyjaśniają autorzy badania, wskazując na mechanizm, który może być przełamany przez zastosowanie inhibitorów PD-1.

Warto przypomnieć, że trastuzumab jest pierwszym lekiem celowanym w HER2, który został zatwierdzony do leczenia pierwszej linii przerzutowego raka żołądka HER2-dodatniego na podstawie wyników przełomowego badania TOGA. Wykazał również aktywność przeciwnowotworową w chorobie miejscowo zaawansowanej w połączeniu z chemioterapią neoadjuwantową, jednak obserwowana aktywność przeciwnowotworowa była suboptymalna, z odsetkami całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) wynoszącymi zaledwie 14,3%.

W badaniu wzięło udział 25 pacjentów w wieku 18-75 lat z histologicznie potwierdzonym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego w stadium cT4 i/lub N+M0 według klasyfikacji AJCC (8. edycja), z potwierdzoną nadekspresją HER2. Wszyscy pacjenci otrzymali leczenie neoadjuwantowe składające się z camrelizumabu (200 mg, iv, dzień 1, co 3 tygodnie), trastuzumabu (początkowo 8 mg/kg, następnie 6 mg/kg, iv, dzień 1, co 3 tygodnie) oraz CapOx (oksaliplatyna 130 mg/m², iv, dzień 2, i kapecytabina 1000 mg/m², doustnie dwa razy dziennie, dni 1-14, co 3 tygodnie).

Pacjenci otrzymali cztery cykle terapii neoadjuwantowej przed operacją. Warto zauważyć, że podanie czwartego cyklu camrelizumabu było pozostawione decyzji badacza, aby zminimalizować obawy dotyczące bezpieczeństwa, ponieważ w momencie projektowania badania nie było dostępnych danych dotyczących odpowiedniego odstępu między ostatnią dawką camrelizumabu a operacją. Pacjenci uznani za kwalifikujących się do resekcji przeszli gastrektomię z limfadenektomią D2 w ciągu 2-6 tygodni po terapii neoadjuwantowej. Po operacji pacjenci otrzymali cztery cykle adjuwantowej chemioterapii CapOx.

Czy kombinacja terapii przekłada się na lepsze wyniki kliniczne?

Wyniki okazały się niezwykle obiecujące. Wśród 23 pacjentów, którzy przeszli operację, całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR, ypT0N0) osiągnięto u 21,7% badanych (95% CI: 7,5-43,7), a prawie całkowitą odpowiedź patologiczną (near pCR, ypT0) u 30,4% (95% CI: 13,2-52,9). Co więcej, u wszystkich operowanych pacjentów uzyskano resekcję R0 (100%). Obniżenie stopnia zaawansowania guza pierwotnego, statusu węzłowego i klasyfikacji TNM zaobserwowano u 82,6% pacjentów.

Również odpowiedź radiologiczna była imponująca. Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) według kryteriów RECIST v1.1 wyniósł 92,0% (95% CI: 74,0-99,0), z 3 całkowitymi odpowiedziami (CR) i 20 częściowymi odpowiedziami (PR). Co istotne, u żadnego pacjenta nie zaobserwowano progresji choroby podczas leczenia neoadjuwantowego.

Czy te wyniki przekładają się na rzeczywistą korzyść kliniczną? Dane dotyczące przeżycia są równie imponujące. Przy medianie obserwacji wynoszącej 41 miesięcy, nie osiągnięto mediany dla DFS, EFS (przeżycie wolne od zdarzeń) ani OS (przeżycie całkowite). Dwuletnie wskaźniki DFS, EFS i OS wyniosły odpowiednio 78,3% (95% CI: 63,1-97,1), 80,0% (95% CI: 65,8-97,3) i 88,0% (95% CI: 76,1-100). Trzyletnie wskaźniki DFS, EFS i OS wyniosły odpowiednio 78,3%, 75,0% i 78,5%. Co szczególnie istotne, u pięciu pacjentów, którzy osiągnęli pCR, nie wystąpiła ani wznowa, ani zgon, podczas gdy spośród 18 pacjentów, którzy nie osiągnęli pCR, u pięciu wystąpiła wznowa, a czterech z nich zmarło.

Jakie są implikacje tych wyników dla praktyki klinicznej? Dr. Artur Nowak, onkolog, którego nie cytowano w badaniu, komentuje: “Te wyniki wskazują na potencjał terapii trójskładnikowej w leczeniu neoadjuwantowym raka żołądka HER2-dodatniego. Uzyskanie całkowitej odpowiedzi patologicznej u ponad 20% pacjentów z zaawansowanym nowotworem to znaczący postęp, który może przełożyć się na lepsze wyniki długoterminowe.”

Warto zauważyć, że profil bezpieczeństwa schematu leczenia był akceptowalny. Chociaż wszyscy pacjenci doświadczyli zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, zdarzenia stopnia 3 wystąpiły tylko u 36% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności (84,0%), zmęczenie (84,0%) i zmniejszony apetyt (84,0%). Co istotne, nie odnotowano zdarzeń niepożądanych stopnia 4 lub 5, a żadne zdarzenie niepożądane nie doprowadziło do przerwania leczenia neoadjuwantowego.

Mediana czasu od ostatniego leczenia neoadjuwantowego do operacji wyniosła 36,3 dni (zakres: 24-85). Nie zgłoszono opóźnień ani przerwania operacji związanych z leczeniem. Liczba węzłów chłonnych usuniętych podczas operacji wyniosła średnio 26,9 (zakres: 14-46). Nie było zgonów ani reoperacji związanych z operacją w ciągu 90 dni po zabiegu. U 20 (87,0%) z 23 pacjentów wystąpiły powikłania chirurgiczne, wszystkie w stopniu 1 lub 2, najczęściej nudności (84,0%).

Po operacji mediana czasu do rozpoczęcia adjuwantowej chemioterapii CapOx wyniosła 32,2 dni (zakres: 24-47). Podczas adjuwantowej chemioterapii CapOx u 8 (40,0%) z 20 pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia ≥ 3, bez nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych.

Jak wyniki badania wpisują się w szerszy kontekst leczenia?

Czy odpowiedź na leczenie można przewidzieć za pomocą biomarkerów? Badacze przeprowadzili eksploracyjną analizę komórek immunologicznych we krwi obwodowej. Zaobserwowano istotne różnice w odsetkach komórek T CD3+CD8+, komórek NK CD16+CD56+, komórek B CD19+ między grupami z całkowitą regresją guza (TRG0) a grupami bez takiej regresji. Po operacji zaobserwowano znaczący spadek komórek T PD-1+CD4+ zarówno w grupie TRG0, jak i non-TRG0 w porównaniu z poziomami wyjściowymi.

Jak te wyniki wypadają na tle innych badań? Autorzy wskazują, że wcześniejsze badania oceniające skuteczność trastuzumabu w połączeniu z chemioterapią wykazały niższą skuteczność – w badaniu NEOHX odsetek prawie całkowitych odpowiedzi patologicznych dla trastuzumabu z CapOx wyniósł 9,6%, a w badaniu HER-FLOT dla trastuzumabu z FLOT – 21,4%. Dodanie immunoterapii wydaje się znacząco poprawiać te wyniki.

Warto również wspomnieć o wstępnych doniesieniach z niedawnych badań fazy 2, przedstawionych na konferencjach ESMO 2023 i ASCO 2024, które wykazały zachęcające wskaźniki pCR u pacjentów z HER2-dodatnim resekcyjnym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego leczonych inhibitorami PD-1 plus trastuzumab i chemioterapia. W szczególności leczenie okołooperacyjne atezolizumabem w połączeniu z trastuzumabem i CapOx dało wskaźnik pCR (ypT0N0) wynoszący 38,1%, co jest znacznie wyższe niż 14,3% obserwowane w grupie trastuzumab plus CapOx. Dodatkowo, leczenie okołooperacyjne tislelizumabem plus trastuzumab, docetaksel i oksaliplatyna wykazało wskaźnik prawie pCR (ypT0) wynoszący 42,9% u siedmiu pacjentów, którzy przeszli operację.

Dlaczego wskaźnik pCR w obecnym badaniu wydaje się być niższy? Autorzy wskazują kilka możliwych przyczyn. Badanie obejmowało pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą (wszyscy byli N+, cT3-T4 i w stadium III), podczas gdy tylko 50% pacjentów miało N+ i 25% miało cT2 w badaniu z tislelizumabem, a 9,5% pacjentów w badaniu z atezolizumabem miało chorobę w stadium II. Ponadto odsetek pacjentów z dodatnim PD-L1, znanym predyktorem lepszej odpowiedzi na immunoterapię w raku żołądka, był niższy w tym badaniu (56% vs 71,4% w badaniu z atezolizumabem). Różnice w schematach chemioterapii mogą również mieć wpływ – w tym badaniu stosowano CapOX, podczas gdy w badaniu z tislelizumabem stosowano DOS, a wcześniejsze dane sugerują, że DOS może być skuteczniejszy niż CapOX w leczeniu neoadjuwantowym raka żołądka.

Autorzy badania przyznają jednak, że ich praca ma pewne ograniczenia. “Jednoramienne projektowanie i ograniczona wielkość próby uniemożliwiają określenie indywidualnego wkładu w skuteczność camrelizumabu, trastuzumabu i CapOx” – piszą badacze. Wskazują również na brak kompleksowej analizy biomarkerów w celu identyfikacji optymalnej populacji, która odniosłaby korzyści z tego leczenia.

Mimo tych ograniczeń, wyniki badania stanowią ważny krok naprzód w leczeniu HER2-dodatniego raka żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego. Trwające badania z większą liczbą pacjentów i dłuższym okresem obserwacji pomogą ostatecznie określić miejsce tego schematu w standardach leczenia.

Czy powinniśmy już teraz rozważać zmiany w praktyce klinicznej? Badacze zachowują ostrożność: “Nasze wyniki mogą stanowić potencjalnie specyficzną dla podtypu opcję leczenia dla tej populacji i uzasadniają dalsze badania w przyszłych badaniach klinicznych”. Niemniej jednak, uzyskane dane sugerują, że integracja immunoterapii z terapią celowaną HER2 i chemioterapią może stać się nowym standardem leczenia pacjentów z HER2-dodatnim rakiem żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego w niedalekiej przyszłości.

Podsumowanie

Innowacyjne badanie przeprowadzone w Henan Cancer Hospital wykazało znaczącą skuteczność terapii łączonej w leczeniu HER2-dodatniego raka żołądka. Schemat leczenia obejmujący camrelizumab, trastuzumab i chemioterapię CapOx przyniósł imponujące wyniki kliniczne. U 21,7% pacjentów osiągnięto całkowitą odpowiedź patologiczną, a wskaźnik obiektywnej odpowiedzi wyniósł 92%. Przy medianie obserwacji 41 miesięcy, dwuletnie wskaźniki przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego wyniosły odpowiednio 78,3% i 88%. Profil bezpieczeństwa terapii okazał się akceptowalny, z działaniami niepożądanymi stopnia 3 występującymi u 36% pacjentów. Wyniki te stanowią znaczący postęp w porównaniu z dotychczasowymi standardami leczenia i mogą prowadzić do zmiany praktyki klinicznej w leczeniu tej grupy pacjentów.