<p>W ostatnich badaniach naukowych skupiono się na mechanizmach oporności na trastuzumab, kluczowy lek stosowany w terapii raka piersi z nadekspresją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2+). Trastuzumab, będący pierwszym zatwierdzonym przez FDA przeciwciałem monoklonalnym, które celuje w HER2, jest standardowym leczeniem pierwszego rzutu dla pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi HER2-dodatnim. Jednakże, jak pokazują wyniki badań, ponad 50% pacjentów nie reaguje na terapię lub rozwija oporność na trastuzumab. Niniejszy artykuł ma na celu przedstawienie wyników najnowszych badań dotyczących mechanizmów oporności na trastuzumab oraz ich implikacji w praktyce klinicznej.</p>
<h2>Wzrost częstości występowania raka piersi i znaczenie HER2</h2>
<p>Rak piersi stał się najczęstszą przyczyną zachorowań na nowotwory wśród kobiet na całym świecie. Wśród różnych podtypów molekularnych, rak piersi HER2-dodatni odpowiada za 15-20% przypadków, charakteryzując się wysoką inwazyjnością oraz opornością na leczenie. Trastuzumab, poprzez blokowanie szlaków sygnalizacyjnych związanych z HER2, przyczynił się do znacznej poprawy rokowania u pacjentów z nadekspresją tego receptora. Niemniej jednak, mechanizmy oporności na trastuzumab pozostają niejasne, co skłania do poszukiwania nowych strategii terapeutycznych.</p>
<h2>Mechanizmy oporności na trastuzumab</h2>
<p>Badania wskazują na różnorodne mechanizmy, które mogą prowadzić do oporności na trastuzumab. Oto niektóre z nich:</p>
<ul>
<li><strong>Mutacje genowe:</strong> Zmiany w genach, takich jak ATM, TP53, czy RB1, mogą prowadzić do zmniejszenia ekspresji HER2, co obniża skuteczność leku.</li>
<li><strong>Zmiany w gęstości lub strukturze HER2:</strong> Występowanie mutacji, izoform oraz fragmentów białkowych, takich jak p95HER2, może prowadzić do unikania działania trastuzumabu.</li>
<li><strong>Maskowanie epitopu HER2:</strong> Obecność białek, takich jak MUC4, które zakrywają miejsce wiązania trastuzumabu, może prowadzić do oporności.</li>
<li><strong>Aktywacja alternatywnych szlaków sygnalizacyjnych:</strong> Zmiany w aktywności szlaków, takich jak PI3K/AKT, mogą neutralizować działanie trastuzumabu.</li>
<li><strong>Wpływ mikrośrodowiska nowotworowego:</strong> Czynniki immunologiczne i komórkowe w mikrośrodowisku guza mogą wpływać na skuteczność terapii.</li>
</ul>
<h2>Wyniki badań dotyczących oporności na trastuzumab</h2>
<p>W badaniach stwierdzono, że mutacje w genach ATM i TP53 mają kluczowe znaczenie w rozwoju oporności. ATM, odpowiedzialny za odpowiedź komórkową na uszkodzenia DNA, oraz RB1, regulujący cykl komórkowy, są często powiązane z opornością na trastuzumab. Zmiany w ekspresji tych genów prowadzą do zaburzeń w regulacji cyklu komórkowego, co może sprzyjać rozwojowi nowotworów oraz oporności na terapię.</p>
<h3>Izolacja i badanie izoform HER2</h3>
<p>Badania wykazały, że w komórkach nowotworowych mogą występować różne izoformy HER2, w tym HER2Δ16, które wpływają na odpowiedź na trastuzumab. Obecność tych izoform oraz ich interakcje z innymi białkami mogą prowadzić do opóźnienia odpowiedzi na leczenie oraz zmniejszenia jego skuteczności.</p>
<h3>Rola mikrośrodowiska nowotworowego w oporności</h3>
<p>Mikrośrodowisko guza, w tym obecność komórek immunologicznych i czynników regulujących, odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi na terapię. Oporność na trastuzumab może być związana z wysoką ekspresją HLA-G, która hamuje aktywność komórek NK, a także z obecnością komórek nowotworowych, które mogą uciekać przed działaniem leku.</p>
<h2>Dyskusja i przyszłe kierunki badań</h2>
<p>Oporność na trastuzumab w terapii raka piersi jest złożonym problemem, który wymaga dalszych badań. Zrozumienie mechanizmów oporności może prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych, które mogłyby poprawić wyniki leczenia pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim. Potrzebne są dalsze badania nad kombinacjami leków oraz nowymi podejściami terapeutycznymi, które mogłyby przezwyciężyć oporność na trastuzumab.</p>
<h2>Podsumowanie</h2>
<p>Badania nad mechanizmami oporności na trastuzumab dostarczają istotnych informacji, które mogą przyczynić się do poprawy terapii raka piersi. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla opracowania skuteczniejszych strategii leczenia, które mogą poprawić rokowania pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim.</p>
Bibliografia
Wang Lizhe, Wang Yu, Li Yueyang, Zhou Li, Du Jiahui, Wang Jin, Liu SiHan, Cao Yongyi, Li Yuzhi, Yang Wenying and Zhu Ting. Resistance mechanisms and prospects of trastuzumab. Frontiers in Oncology 2024, 14(), 43-86. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1389390.
