Kardiotoksyczność trastuzumabu po 2 latach: dane z praktyki klinicznej

Z tego artykułu dowiesz się:

Jak często występuje kardiotoksyczność po przekroczeniu 24 miesięcy terapii trastuzumabem u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi
Dlaczego BNP nie nadaje się jako biomarker do przewidywania spadku LVEF w tej grupie chorych
Które pacjentki są najbardziej narażone na opóźnioną dysfunkcję serca podczas długotrwałego leczenia
Czy można bezpiecznie zmniejszyć częstotliwość echokardiograficznego monitorowania po dwóch latach terapii

Czy długoterminowe stosowanie trastuzumabu jest bezpieczne dla serca?

Trastuzumab od ponad dwóch dekad stanowi fundament terapii HER2-dodatniego raka piersi, znacząco wydłużając przeżycie pacjentek z chorobą przerzutową do około 5 lat lub dłużej. W przeciwieństwie do chemioterapii, którą zmienia się po progresji, trastuzumab kontynuuje się przez wiele linii leczenia – często przez ponad 2 lata. Jednak pozostaje kluczowe pytanie: czy tak długotrwałe podawanie leku nie niesie ze sobą narastającego ryzyka kardiotoksyczności?

Chińscy badacze z National Cancer Hospital & Shenzhen Hospital postanowili wypełnić tę lukę w wiedzy. W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym przeanalizowali 75 pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały trastuzumab przez co najmniej 24 miesiące. Mediana obserwacji wyniosła 34 miesiące, a mediana ekspozycji na trastuzumab – aż 50 cykli (zakres: 29–114). Wyniki opublikowano w Breast Cancer: Targets and Therapy w 2025 roku.

Kogo objęło badanie i jakie czynniki ryzyka kardiologicznego występowały?

Do analizy włączono 75 kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, które ukończyły co najmniej 24 miesiące terapii trastuzumabem. Mediana wieku w momencie włączenia do badania wynosiła 49 lat (zakres: 30–75 lat). Niemal wszystkie pacjentki miały prawidłową wyjściową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF ≥50%) w punkcie 24-miesięcznym – z wyjątkiem jednej osoby z LVEF 46%, która wcześniej przeszła pęknięcie tętniaka zatoki aortalnej.

Wśród potencjalnych czynników ryzyka kardiotoksyczności wyróżniono następujące:

Choroby współistniejące: 29,3% pacjentek (n=22) miało schorzenia kardiometaboliczne – 17 z nadciśnieniem tętniczym, 3 z cukrzycą, 5 z hipercholesterolemią, 2 z zaburzeniami kardiologicznymi
Historia leczenia antracyklinami: 61,3% (n=46) otrzymało wcześniej antracykliny
Napromienianie klatki piersiowej: 58,7% (n=44), w tym 30,7% lewostronnie
Wcześniejsze leczenie adjuwantowe trastuzumabem: 34,7% (n=26) przez medianę 12 miesięcy

Mediana całkowitego czasu leczenia trastuzumabem w ustawieniu przerzutowym wyniosła 39 miesięcy (zakres: 33,1–44,9). Co istotne, 88% pacjentek otrzymywało trastuzumab nieprzerwanie przez co najmniej 24 miesiące, a 40% – przez co najmniej 36 miesięcy. Najdłuższy okres ciągłego podawania wyniósł 69 miesięcy.

Jak często występowała kardiotoksyczność po dwóch latach terapii?

Kluczowym odkryciem badania było, że jedynie 10,7% pacjentek (8/75) doświadczyło spadku LVEF ≥10% po zakończeniu dwuletniego okresu terapii trastuzumabem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia kardiologicznego wynosiła 8,3 miesiąca od punktu 24-miesięcznego, przy czym niemal wszystkie przypadki (7/8) wystąpiły w trzecim roku od rozpoczęcia leczenia w ustawieniu przerzutowym.

Szczegółowa analiza zdarzeń kardiologicznych wykazała:

Objawowa niewydolność serca (CHF): 2 pacjentki (2,7%)
Zgon z przyczyn kardiologicznych: 1 pacjentka (1,3%) – zmarła w ciągu miesiąca od wystąpienia ostrej CHF
Odwracalność dysfunkcji: u wszystkich 8 pacjentek LVEF powróciła do normy w ciągu 6 miesięcy po przerwaniu trastuzumabu
Wznowienie terapii: 2 pacjentki wznowiły leczenie trastuzumabem bez ponownego spadku LVEF

Średnia wartość LVEF w całej grupie pozostawała stabilna przez cały okres obserwacji: 66,3% w punkcie wyjściowym (24 miesiące) vs 69,5% na końcu obserwacji.

Uwaga: Pacjentki z historią leczenia antracyklinami miały znacząco wyższe ryzyko opóźnionej kardiotoksyczności – 13,0% vs 3,6% u pozostałych (p=0,006). Wszyscy ci pacjenci otrzymali 1–8 cykli antracyklin, a trzy osoby – równocześnie z trastuzumabem.

Czy BNP może przewidzieć kardiotoksyczność?

Jednym z celów badania była ocena przydatności mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) jako wczesnego biomarkera kardiotoksyczności. Wyniki okazały się rozczarowujące. Podwyższenie BNP >125 pg/mL zaobserwowano u 42,7% pacjentek (32/75), jednak nie korelowało to ze spadkiem LVEF.

Kluczowe obserwacje dotyczące BNP:

Tylko 5 z 32 pacjentek z podwyższonym BNP miało jednoczesny spadek LVEF
27 pacjentek z podwyższonym BNP utrzymywało prawidłową LVEF przez cały okres obserwacji
3 pacjentki ze spadkiem LVEF miały prawidłowe wartości BNP
Analiza ROC wykazała niską wartość predykcyjną BNP: AUC=0,643 (95% CI: 0,42–0,86), optymalny punkt odcięcia: 514,5 pg/mL

Co więcej, przejściowe i niewielkie podwyższenie BNP samoistnie normalizowało się u 14 pacjentek, niezależnie od kontynuacji trastuzumabu. Autorzy zwracają uwagę, że stężenie BNP łatwo ulega wpływom czynników pozakardiologicznych – wieku, płci, masy ciała, infekcji czy przewlekłej niewydolności nerek. W badaniu odnotowano przypadki podwyższonego BNP u pacjentek z ciężkimi infekcjami (n=2), zawałem serca (n=1), pęknięciem tętniaka zatoki aortalnej (n=1) oraz przewlekłą niewydolnością nerek (n=1) – wszystkie bez spadku LVEF.

„Podwyższenie stężenia BNP w surowicy było częste, ale nie mogło przewidzieć kardiotoksyczności” – podkreślają autorzy badania.

Jakie inne leki przeciwnowotworowe otrzymywały pacjentki?

Trastuzumab był zawsze stosowany w skojarzeniu z chemioterapią i innymi lekami anty-HER2. Mediana liczby kumulatywnych leków cytotoksycznych wynosiła 4 (zakres: 1–11), w tym taksany, kapecytabina, gemcytabina, erybulina, winorelbina i inne. Podwójna blokada HER2 była powszechna:

Pyrotinib: 64 pacjentki
Lapatinib: 36 pacjentek
Pertuzumab: 26 pacjentek
Neratinib: 1 pacjentka
Koniugaty przeciwciało-lek (ADC): 13 pacjentek w późniejszych liniach leczenia

Trastuzumab był czasowo przerywany u 61,3% pacjentek (n=46) z powodu: decyzji lekarza (n=18), COVID-19 (n=8), kardiotoksyczności (n=12) lub żądania pacjentki (n=8). Pomimo przerw, mediana całkowitego czasu ekspozycji na lek pozostała wysoka – 50 cykli.

Kluczowe: Niemal wszystkie przypadki spadku LVEF (7/8) wystąpiły w trzecim roku od rozpoczęcia trastuzumabu w ustawieniu przerzutowym. Sugeruje to, że pacjentki z prawidłową LVEF po 2 latach terapii mogą być mniej podatne na kardiotoksyczność w kolejnych latach leczenia.

Jak te wyniki mają się do wcześniejszych badań?

Częstość występowania kardiotoksyczności w tym badaniu (10,7%) mieści się w zakresie raportowanym w literaturze, choć dane są bardzo zróżnicowane. W badaniu CLEOPATRA oceniającym leczenie pierwszej linii HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi, częstość dysfunkcji skurczowej lewej komory wynosiła 8,6% przy medianie 15 cykli trastuzumabu i 30-miesięcznej obserwacji. Z kolei w retrospektywnym badaniu z MD Anderson Cancer Center częstość zdarzeń kardiologicznych sięgała aż 28% przy medianie obserwacji 32,6 miesiąca.

Autorzy chińskiego badania przypisują niższą częstość kardiotoksyczności w swojej grupie dwóm kluczowym czynnikom:

Niemal wszystkie pacjentki miały prawidłową wyjściową LVEF po 2 latach terapii
Selekcja pacjentek, które przetrwały pierwszy, najbardziej ryzykowny okres leczenia

Podobne obserwacje poczynili Bouwer i współpracownicy, którzy wykazali, że kumulatywna częstość kardiotoksyczności wzrasta minimalnie po pierwszych 2 latach stosowania trastuzumabu w przerzutowym raku piersi. Badania na pluripotencjalnych komórkach macierzystych potwierdzają, że kardiomiocyty pochodzące od pacjentek, które doświadczyły ciężkiej dysfunkcji serca po trastuzumabie, są bardziej wrażliwe na lek – co sugeruje genetyczną predyspozycję do kardiotoksyczności.

Co to oznacza dla codziennej praktyki onkologicznej?

Wyniki badania niosą istotne implikacje praktyczne dla onkologów prowadzących pacjentki z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi:

Możliwość rzadszego monitorowania LVEF: U pacjentek, które ukończyły 2 lata terapii trastuzumabem z prawidłową LVEF, ryzyko opóźnionej kardiotoksyczności jest relatywnie niskie (10,7%). Autorzy sugerują rozważenie mniej częstego monitorowania echokardiograficznego w tym okresie, szczególnie u osób bez czynników ryzyka. Obecne wytyczne zalecają ocenę LVEF co 3 miesiące przez cały okres leczenia – jednak dla pacjentek po wieloletniej terapii może to być nadmierne obciążenie.

Identyfikacja grup wysokiego ryzyka: Pacjentki z historią leczenia antracyklinami wymagają szczególnej czujności – ich ryzyko kardiotoksyczności jest ponad 3,5-krotnie wyższe (13,0% vs 3,6%). Warto rozważyć u nich kontynuację intensywnego monitorowania nawet po 2 latach terapii.

Odwracalność dysfunkcji: Większość przypadków kardiotoksyczności (87,5%) była odwracalna bez interwencji kardiologa, a u wszystkich pacjentek LVEF powróciła do normy w ciągu 6 miesięcy po przerwaniu trastuzumabu. Co więcej, dwie pacjentki wznowiły terapię bez ponownego spadku LVEF – co przemawia za możliwością ponownego wprowadzenia leku w wybranych przypadkach.

Ograniczona rola BNP: Pomimo że podwyższenie BNP występowało u niemal połowy pacjentek, jego wartość predykcyjna dla kardiotoksyczności okazała się niska. Rutynowe oznaczanie BNP nie powinno zastępować echokardiograficznego monitorowania LVEF, choć może dostarczać dodatkowych informacji w kontekście klinicznym.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy szczerze wskazują na kluczowe ograniczenia swojej pracy. Po pierwsze, niewielka liczba pacjentek (n=75) ogranicza moc statystyczną analiz, szczególnie podgrup. Po drugie, retrospektywny charakter badania niesie ze sobą ryzyko błędów selekcji i informacyjnych – nie wszystkie pacjentki z 24-miesięcznym leczeniem trastuzumabem mogły być włączone z powodu braku regularnych pomiarów LVEF czy BNP.

Trzecim istotnym ograniczeniem jest heterogeniczność ekspozycji na leki – pacjentki otrzymywały różne kombinacje chemioterapii i inhibitorów HER2, co utrudnia wyodrębnienie czystego efektu długoterminowego stosowania trastuzumabu. Wreszcie, badanie prowadzono w jednym ośrodku w Chinach, co może ograniczać generalizowalność wyników na inne populacje.

Pomimo tych ograniczeń, autorzy podkreślają wartość swoich danych jako użytecznego uzupełnienia profilu bezpieczeństwa trastuzumabu w codziennej praktyce klinicznej.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla praktyki klinicznej?

Długoterminowe stosowanie trastuzumabu w leczeniu HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi jest bezpieczne u większości pacjentek, które ukończyły pierwszy dwuletni okres terapii z prawidłową LVEF. Kardiotoksyczność wystąpiła jedynie u 10,7% pacjentek, głównie w trzecim roku leczenia, i była w większości przypadków odwracalna po przerwaniu terapii.

Podwyższenie BNP, choć częste (42,7%), nie przewidywało spadku LVEF i nie powinno być wykorzystywane jako samodzielny biomarker kardiotoksyczności. Historia leczenia antracyklinami pozostaje najważniejszym czynnikiem ryzyka opóźnionej dysfunkcji serca. U pacjentek bez tego obciążenia, z prawidłową wyjściową LVEF po 2 latach terapii, można rozważyć rzadsze monitorowanie echokardiograficzne – co zmniejszy obciążenie systemów opieki zdrowotnej i poprawi komfort życia chorych.

Wyniki te potwierdzają, że kontynuacja trastuzumabu przez wiele lat jest możliwa i skuteczna u wyselekcjonowanej grupy pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa kardiologicznego.

Pytania i odpowiedzi

❓ Jak często należy monitorować LVEF u pacjentek otrzymujących trastuzumab dłużej niż 2 lata?

Obecne wytyczne zalecają ocenę LVEF co 3 miesiące przez cały okres leczenia. Jednak wyniki tego badania sugerują, że u pacjentek z prawidłową LVEF po 2 latach terapii, bez czynników ryzyka (szczególnie bez historii antracyklin), można rozważyć rzadsze monitorowanie. Decyzję należy podejmować indywidualnie, biorąc pod uwagę profil ryzyka pacjentki.

❓ Czy podwyższenie BNP wymaga przerwania terapii trastuzumabem?

Nie. Badanie wykazało, że podwyższenie BNP występowało u 42,7% pacjentek, ale nie przewidywało spadku LVEF. Przejściowe i niewielkie podwyższenie BNP często normalizowało się samoistnie, niezależnie od kontynuacji trastuzumabu. Decyzję o przerwaniu terapii należy podejmować na podstawie LVEF i objawów klinicznych, a nie samego stężenia BNP.

❓ Które pacjentki są najbardziej narażone na kardiotoksyczność podczas długotrwałego leczenia trastuzumabem?

Najwyższe ryzyko mają pacjentki z historią leczenia antracyklinami – ich częstość kardiotoksyczności wynosi 13,0% vs 3,6% u pozostałych (p=0,006). W badaniu wszystkie osoby, które doświadczyły spadku LVEF po antracyklinach, otrzymały 1–8 cykli, a trzy z nich równocześnie z trastuzumabem. Ta grupa wymaga szczególnie uważnego monitorowania.

❓ Czy kardiotoksyczność wywołana trastuzumabem jest odwracalna?

Tak, w większości przypadków. W badaniu u wszystkich 8 pacjentek ze spadkiem LVEF funkcja serca powróciła do normy w ciągu 6 miesięcy po przerwaniu trastuzumabu. Co więcej, 87,5% przypadków było odwracalnych bez interwencji kardiologa, a dwie pacjentki bezpiecznie wznowiły terapię bez ponownego spadku LVEF.

❓ Kiedy najczęściej występuje kardiotoksyczność podczas długoterminowego leczenia trastuzumabem?

Niemal wszystkie przypadki spadku LVEF (7 z 8) wystąpiły w trzecim roku od rozpoczęcia trastuzumabu w ustawieniu przerzutowym, z medianą czasu 8,3 miesiąca po ukończeniu 24 miesięcy terapii. To sugeruje, że pacjentki z prawidłową LVEF po 2 latach leczenia mogą być mniej podatne na kardiotoksyczność w kolejnych latach.