- Jak często występuje kardiotoksyczność po przekroczeniu 24 miesięcy terapii trastuzumabem u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi
- Dlaczego BNP nie nadaje się jako biomarker do przewidywania spadku LVEF w tej grupie chorych
- Które pacjentki są najbardziej narażone na opóźnioną dysfunkcję serca podczas długotrwałego leczenia
- Czy można bezpiecznie zmniejszyć częstotliwość echokardiograficznego monitorowania po dwóch latach terapii
Czy długoterminowe stosowanie trastuzumabu jest bezpieczne dla serca?
Trastuzumab od ponad dwóch dekad stanowi fundament terapii HER2-dodatniego raka piersi, znacząco wydłużając przeżycie pacjentek z chorobą przerzutową do około 5 lat lub dłużej. W przeciwieństwie do chemioterapii, którą zmienia się po progresji, trastuzumab kontynuuje się przez wiele linii leczenia – często przez ponad 2 lata. Jednak pozostaje kluczowe pytanie: czy tak długotrwałe podawanie leku nie niesie ze sobą narastającego ryzyka kardiotoksyczności?
Chińscy badacze z National Cancer Hospital & Shenzhen Hospital postanowili wypełnić tę lukę w wiedzy. W retrospektywnym badaniu obserwacyjnym przeanalizowali 75 pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały trastuzumab przez co najmniej 24 miesiące. Mediana obserwacji wyniosła 34 miesiące, a mediana ekspozycji na trastuzumab – aż 50 cykli (zakres: 29–114). Wyniki opublikowano w Breast Cancer: Targets and Therapy w 2025 roku.
Kogo objęło badanie i jakie czynniki ryzyka kardiologicznego występowały?
Do analizy włączono 75 kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, które ukończyły co najmniej 24 miesiące terapii trastuzumabem. Mediana wieku w momencie włączenia do badania wynosiła 49 lat (zakres: 30–75 lat). Niemal wszystkie pacjentki miały prawidłową wyjściową frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF ≥50%) w punkcie 24-miesięcznym – z wyjątkiem jednej osoby z LVEF 46%, która wcześniej przeszła pęknięcie tętniaka zatoki aortalnej.
Wśród potencjalnych czynników ryzyka kardiotoksyczności wyróżniono następujące:
- Choroby współistniejące: 29,3% pacjentek (n=22) miało schorzenia kardiometaboliczne – 17 z nadciśnieniem tętniczym, 3 z cukrzycą, 5 z hipercholesterolemią, 2 z zaburzeniami kardiologicznymi
- Historia leczenia antracyklinami: 61,3% (n=46) otrzymało wcześniej antracykliny
- Napromienianie klatki piersiowej: 58,7% (n=44), w tym 30,7% lewostronnie
- Wcześniejsze leczenie adjuwantowe trastuzumabem: 34,7% (n=26) przez medianę 12 miesięcy
Mediana całkowitego czasu leczenia trastuzumabem w ustawieniu przerzutowym wyniosła 39 miesięcy (zakres: 33,1–44,9). Co istotne, 88% pacjentek otrzymywało trastuzumab nieprzerwanie przez co najmniej 24 miesiące, a 40% – przez co najmniej 36 miesięcy. Najdłuższy okres ciągłego podawania wyniósł 69 miesięcy.
Jak często występowała kardiotoksyczność po dwóch latach terapii?
Kluczowym odkryciem badania było, że jedynie 10,7% pacjentek (8/75) doświadczyło spadku LVEF ≥10% po zakończeniu dwuletniego okresu terapii trastuzumabem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia kardiologicznego wynosiła 8,3 miesiąca od punktu 24-miesięcznego, przy czym niemal wszystkie przypadki (7/8) wystąpiły w trzecim roku od rozpoczęcia leczenia w ustawieniu przerzutowym.
Szczegółowa analiza zdarzeń kardiologicznych wykazała:
- Objawowa niewydolność serca (CHF): 2 pacjentki (2,7%)
- Zgon z przyczyn kardiologicznych: 1 pacjentka (1,3%) – zmarła w ciągu miesiąca od wystąpienia ostrej CHF
- Odwracalność dysfunkcji: u wszystkich 8 pacjentek LVEF powróciła do normy w ciągu 6 miesięcy po przerwaniu trastuzumabu
- Wznowienie terapii: 2 pacjentki wznowiły leczenie trastuzumabem bez ponownego spadku LVEF
Średnia wartość LVEF w całej grupie pozostawała stabilna przez cały okres obserwacji: 66,3% w punkcie wyjściowym (24 miesiące) vs 69,5% na końcu obserwacji.
Czy BNP może przewidzieć kardiotoksyczność?
Jednym z celów badania była ocena przydatności mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) jako wczesnego biomarkera kardiotoksyczności. Wyniki okazały się rozczarowujące. Podwyższenie BNP >125 pg/mL zaobserwowano u 42,7% pacjentek (32/75), jednak nie korelowało to ze spadkiem LVEF.
Kluczowe obserwacje dotyczące BNP:
- Tylko 5 z 32 pacjentek z podwyższonym BNP miało jednoczesny spadek LVEF
- 27 pacjentek z podwyższonym BNP utrzymywało prawidłową LVEF przez cały okres obserwacji
- 3 pacjentki ze spadkiem LVEF miały prawidłowe wartości BNP
- Analiza ROC wykazała niską wartość predykcyjną BNP: AUC=0,643 (95% CI: 0,42–0,86), optymalny punkt odcięcia: 514,5 pg/mL
Co więcej, przejściowe i niewielkie podwyższenie BNP samoistnie normalizowało się u 14 pacjentek, niezależnie od kontynuacji trastuzumabu. Autorzy zwracają uwagę, że stężenie BNP łatwo ulega wpływom czynników pozakardiologicznych – wieku, płci, masy ciała, infekcji czy przewlekłej niewydolności nerek. W badaniu odnotowano przypadki podwyższonego BNP u pacjentek z ciężkimi infekcjami (n=2), zawałem serca (n=1), pęknięciem tętniaka zatoki aortalnej (n=1) oraz przewlekłą niewydolnością nerek (n=1) – wszystkie bez spadku LVEF.
„Podwyższenie stężenia BNP w surowicy było częste, ale nie mogło przewidzieć kardiotoksyczności” – podkreślają autorzy badania.
Jakie inne leki przeciwnowotworowe otrzymywały pacjentki?
Trastuzumab był zawsze stosowany w skojarzeniu z chemioterapią i innymi lekami anty-HER2. Mediana liczby kumulatywnych leków cytotoksycznych wynosiła 4 (zakres: 1–11), w tym taksany, kapecytabina, gemcytabina, erybulina, winorelbina i inne. Podwójna blokada HER2 była powszechna:
- Pyrotinib: 64 pacjentki
- Lapatinib: 36 pacjentek
- Pertuzumab: 26 pacjentek
- Neratinib: 1 pacjentka
- Koniugaty przeciwciało-lek (ADC): 13 pacjentek w późniejszych liniach leczenia
Trastuzumab był czasowo przerywany u 61,3% pacjentek (n=46) z powodu: decyzji lekarza (n=18), COVID-19 (n=8), kardiotoksyczności (n=12) lub żądania pacjentki (n=8). Pomimo przerw, mediana całkowitego czasu ekspozycji na lek pozostała wysoka – 50 cykli.
Jak te wyniki mają się do wcześniejszych badań?
Częstość występowania kardiotoksyczności w tym badaniu (10,7%) mieści się w zakresie raportowanym w literaturze, choć dane są bardzo zróżnicowane. W badaniu CLEOPATRA oceniającym leczenie pierwszej linii HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi, częstość dysfunkcji skurczowej lewej komory wynosiła 8,6% przy medianie 15 cykli trastuzumabu i 30-miesięcznej obserwacji. Z kolei w retrospektywnym badaniu z MD Anderson Cancer Center częstość zdarzeń kardiologicznych sięgała aż 28% przy medianie obserwacji 32,6 miesiąca.
Autorzy chińskiego badania przypisują niższą częstość kardiotoksyczności w swojej grupie dwóm kluczowym czynnikom:
- Niemal wszystkie pacjentki miały prawidłową wyjściową LVEF po 2 latach terapii
- Selekcja pacjentek, które przetrwały pierwszy, najbardziej ryzykowny okres leczenia
Podobne obserwacje poczynili Bouwer i współpracownicy, którzy wykazali, że kumulatywna częstość kardiotoksyczności wzrasta minimalnie po pierwszych 2 latach stosowania trastuzumabu w przerzutowym raku piersi. Badania na pluripotencjalnych komórkach macierzystych potwierdzają, że kardiomiocyty pochodzące od pacjentek, które doświadczyły ciężkiej dysfunkcji serca po trastuzumabie, są bardziej wrażliwe na lek – co sugeruje genetyczną predyspozycję do kardiotoksyczności.
Co to oznacza dla codziennej praktyki onkologicznej?
Wyniki badania niosą istotne implikacje praktyczne dla onkologów prowadzących pacjentki z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi:
Możliwość rzadszego monitorowania LVEF: U pacjentek, które ukończyły 2 lata terapii trastuzumabem z prawidłową LVEF, ryzyko opóźnionej kardiotoksyczności jest relatywnie niskie (10,7%). Autorzy sugerują rozważenie mniej częstego monitorowania echokardiograficznego w tym okresie, szczególnie u osób bez czynników ryzyka. Obecne wytyczne zalecają ocenę LVEF co 3 miesiące przez cały okres leczenia – jednak dla pacjentek po wieloletniej terapii może to być nadmierne obciążenie.
Identyfikacja grup wysokiego ryzyka: Pacjentki z historią leczenia antracyklinami wymagają szczególnej czujności – ich ryzyko kardiotoksyczności jest ponad 3,5-krotnie wyższe (13,0% vs 3,6%). Warto rozważyć u nich kontynuację intensywnego monitorowania nawet po 2 latach terapii.
Odwracalność dysfunkcji: Większość przypadków kardiotoksyczności (87,5%) była odwracalna bez interwencji kardiologa, a u wszystkich pacjentek LVEF powróciła do normy w ciągu 6 miesięcy po przerwaniu trastuzumabu. Co więcej, dwie pacjentki wznowiły terapię bez ponownego spadku LVEF – co przemawia za możliwością ponownego wprowadzenia leku w wybranych przypadkach.
Ograniczona rola BNP: Pomimo że podwyższenie BNP występowało u niemal połowy pacjentek, jego wartość predykcyjna dla kardiotoksyczności okazała się niska. Rutynowe oznaczanie BNP nie powinno zastępować echokardiograficznego monitorowania LVEF, choć może dostarczać dodatkowych informacji w kontekście klinicznym.
Jakie są ograniczenia tego badania?
Autorzy szczerze wskazują na kluczowe ograniczenia swojej pracy. Po pierwsze, niewielka liczba pacjentek (n=75) ogranicza moc statystyczną analiz, szczególnie podgrup. Po drugie, retrospektywny charakter badania niesie ze sobą ryzyko błędów selekcji i informacyjnych – nie wszystkie pacjentki z 24-miesięcznym leczeniem trastuzumabem mogły być włączone z powodu braku regularnych pomiarów LVEF czy BNP.
Trzecim istotnym ograniczeniem jest heterogeniczność ekspozycji na leki – pacjentki otrzymywały różne kombinacje chemioterapii i inhibitorów HER2, co utrudnia wyodrębnienie czystego efektu długoterminowego stosowania trastuzumabu. Wreszcie, badanie prowadzono w jednym ośrodku w Chinach, co może ograniczać generalizowalność wyników na inne populacje.
Pomimo tych ograniczeń, autorzy podkreślają wartość swoich danych jako użytecznego uzupełnienia profilu bezpieczeństwa trastuzumabu w codziennej praktyce klinicznej.
Jakie wnioski płyną z tego badania dla praktyki klinicznej?
Długoterminowe stosowanie trastuzumabu w leczeniu HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi jest bezpieczne u większości pacjentek, które ukończyły pierwszy dwuletni okres terapii z prawidłową LVEF. Kardiotoksyczność wystąpiła jedynie u 10,7% pacjentek, głównie w trzecim roku leczenia, i była w większości przypadków odwracalna po przerwaniu terapii.
Podwyższenie BNP, choć częste (42,7%), nie przewidywało spadku LVEF i nie powinno być wykorzystywane jako samodzielny biomarker kardiotoksyczności. Historia leczenia antracyklinami pozostaje najważniejszym czynnikiem ryzyka opóźnionej dysfunkcji serca. U pacjentek bez tego obciążenia, z prawidłową wyjściową LVEF po 2 latach terapii, można rozważyć rzadsze monitorowanie echokardiograficzne – co zmniejszy obciążenie systemów opieki zdrowotnej i poprawi komfort życia chorych.
Wyniki te potwierdzają, że kontynuacja trastuzumabu przez wiele lat jest możliwa i skuteczna u wyselekcjonowanej grupy pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi, przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa kardiologicznego.
Pytania i odpowiedzi
❓ Jak często należy monitorować LVEF u pacjentek otrzymujących trastuzumab dłużej niż 2 lata?
Obecne wytyczne zalecają ocenę LVEF co 3 miesiące przez cały okres leczenia. Jednak wyniki tego badania sugerują, że u pacjentek z prawidłową LVEF po 2 latach terapii, bez czynników ryzyka (szczególnie bez historii antracyklin), można rozważyć rzadsze monitorowanie. Decyzję należy podejmować indywidualnie, biorąc pod uwagę profil ryzyka pacjentki.
❓ Czy podwyższenie BNP wymaga przerwania terapii trastuzumabem?
Nie. Badanie wykazało, że podwyższenie BNP występowało u 42,7% pacjentek, ale nie przewidywało spadku LVEF. Przejściowe i niewielkie podwyższenie BNP często normalizowało się samoistnie, niezależnie od kontynuacji trastuzumabu. Decyzję o przerwaniu terapii należy podejmować na podstawie LVEF i objawów klinicznych, a nie samego stężenia BNP.
❓ Które pacjentki są najbardziej narażone na kardiotoksyczność podczas długotrwałego leczenia trastuzumabem?
Najwyższe ryzyko mają pacjentki z historią leczenia antracyklinami – ich częstość kardiotoksyczności wynosi 13,0% vs 3,6% u pozostałych (p=0,006). W badaniu wszystkie osoby, które doświadczyły spadku LVEF po antracyklinach, otrzymały 1–8 cykli, a trzy z nich równocześnie z trastuzumabem. Ta grupa wymaga szczególnie uważnego monitorowania.
❓ Czy kardiotoksyczność wywołana trastuzumabem jest odwracalna?
Tak, w większości przypadków. W badaniu u wszystkich 8 pacjentek ze spadkiem LVEF funkcja serca powróciła do normy w ciągu 6 miesięcy po przerwaniu trastuzumabu. Co więcej, 87,5% przypadków było odwracalnych bez interwencji kardiologa, a dwie pacjentki bezpiecznie wznowiły terapię bez ponownego spadku LVEF.
❓ Kiedy najczęściej występuje kardiotoksyczność podczas długoterminowego leczenia trastuzumabem?
Niemal wszystkie przypadki spadku LVEF (7 z 8) wystąpiły w trzecim roku od rozpoczęcia trastuzumabu w ustawieniu przerzutowym, z medianą czasu 8,3 miesiąca po ukończeniu 24 miesięcy terapii. To sugeruje, że pacjentki z prawidłową LVEF po 2 latach leczenia mogą być mniej podatne na kardiotoksyczność w kolejnych latach.
