ILAs predyktorem pneumonitis w terapii trastuzumabem-deruxtecan

Jakie znaczenie mają przedleczeniowe ILAs w ocenie pneumonitis?

Badanie retrospektywne przeprowadzone na grupie 203 kobiet z przerzutowym rakiem piersi leczonych trastuzumabem-deruxtecan (T-DXd) wykazało, że subkliniczne nieprawidłowości śródmiąższowe płuc (ILAs) stanowią istotny czynnik ryzyka rozwoju pneumonitis polekowego. Analiza obejmowała pacjentki leczone w latach 2020-2024, z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 3 miesiące od rozpoczęcia terapii.

Populację badaną stanowiły kobiety z medianą wieku 55 lat, wśród których 17 (8,4%) było pochodzenia azjatyckiego, a 45 (22,1%) miało historię palenia tytoniu. Status receptorowy obejmował: 50% pacjentek HER2-dodatnich, 32% z niską ekspresją HER2, 67% z ekspresją receptora estrogenowego (ER) i 43% z ekspresją receptora progesteronowego (PR). Przerzuty do płuc przed rozpoczęciem terapii T-DXd stwierdzono u 44% badanych. Istotnym elementem badania była ocena przedleczeniowych ILAs, które zidentyfikowano u 8 pacjentek (3,9%), wykonana przez doświadczonego radiologa klatki piersiowej według wytycznych Fleischnera. Mediana obserwacji wynosiła 443 dni, a mediana liczby cykli leczenia T-DXd wynosiła 9.

Jakie czynniki ryzyka wpływają na rozwój pneumonitis?

Pneumonitis wystąpiło u 19 pacjentek (9,4%), z czego 32% przypadków sklasyfikowano jako stopień 1, 37% jako stopień 2, 26% jako stopień 3 i 5% jako stopień 4. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych. Mediana czasu do wystąpienia pneumonitis wynosiła 179 dni. Spośród pacjentek z pneumonitis, całkowitą radiologiczną rezolucję obserwowano tylko u 21%, częściową u 32%, a u pozostałych 47% nie odnotowano poprawy radiologicznej. Wśród 19 przypadków pneumonitis, 18 zostało zdiagnozowanych na podstawie CT klatki piersiowej, a 1 na podstawie PET-CT. Żadna pacjentka nie otrzymała ponownie T-DXd po wystąpieniu pneumonitis.

W analizie jednowymiarowej zidentyfikowano kilka istotnych czynników ryzyka pneumonitis, w tym: historię chorób autoimmunologicznych (HR 3,4, 95% CI 1,3-8,5), status ER/PR negatywny z niską ekspresją HER2 (HR 4,9, 95% CI 1,8-13,0), wyjściową duszność przed T-DXd (HR 3,9, 95% CI 1,4-10,8), większą liczbę wcześniejszych linii terapii (HR 1,2 na linię, 95% CI 1-1,4), wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (HR 3,9, 95% CI 1,3-11,7) oraz obecność wyjściowych ILAs (HR 17,3, 95% CI 6,5-45,7). Dodatkowo, ekspresja HER2 była związana ze zmniejszonym ryzykiem pneumonitis (HR 0,25, 95% CI 0,1-0,7), przy czym najwyższe ryzyko obserwowano u pacjentek z ekspresją 1+ w immunohistochemii w porównaniu z ekspresją 3+ (HR 6,0, 95% CI 1,6-22). Nie zaobserwowano związku między inhibitorami CDK4/6 a pneumonitis, choć były one częściej stosowane w przypadkach raka z niską ekspresją HER2 (p<0,001).

W analizie wielowymiarowej przedleczeniowe ILAs pozostały silnym predyktorem pneumonitis (HR 10,56, 95% CI 3,80-29,31, p<0,0001), podczas gdy pozytywny status HER2 był związany z obniżonym ryzykiem (HR 0,30, 95% CI 0,09-0,96, p=0,042). Parametr V20 (objętość płuca otrzymująca ≥20 Gy) wykazywał marginalny związek z ryzykiem pneumonitis, choć nie osiągnął istotności statystycznej (HR 1,04, 95% CI 0,99-1,09, p=0,081). Współczynnik zgodności Harrela dla tego modelu wynosił 0,82.

Czy wyniki badania zmieniają podejście do leczenia raka piersi?

Co istotne, pacjentki, które rozwinęły pneumonitis, miały znacząco krótszą medianę przeżycia całkowitego (277 dni vs. 940 dni u pacjentek bez pneumonitis). Rozwój pneumonitis był związany ze zwiększoną śmiertelnością (HR 2,5, 95% CI 1,2-5,0), choć zależność ta uległa osłabieniu po dostosowaniu do statusu ER/PR negatywnego z niską ekspresją HER2 (HR 1,9, 95% CI 0,9-4,0).

Wyniki badania sugerują, że obecność przedleczeniowych ILAs, nawet jeśli występują rzadko, stanowi główny czynnik ryzyka rozwoju pneumonitis po terapii T-DXd u kobiet z przerzutowym rakiem piersi. Zaskakującym odkryciem było częstsze występowanie pneumonitis u pacjentek z niską ekspresją HER2 oraz statusem ER/PR negatywnym, co sugeruje, że pozatargetowe dostarczanie deruxtecan może przyczyniać się do ryzyka pneumonitis.

Warto zauważyć, że HER2 jest powszechnie wyrażany w wielu tkankach nabłonkowych, w tym w drogach oddechowych i pęcherzykach płucnych. Palenie papierosów zwiększa ekspresję HER2 w płucach, jednocześnie zwiększając przepuszczalność nabłonka w modelach przedklinicznych. Dysregulacja osi ERBB-YAP w płucach prowadzi do nieprawidłowej przebudowy dróg oddechowych i promuje aktywność fibroblastów, zwiększając włóknienie. Aktywacja HER2 w inwazyjnych fibroblastach jest również związana z włóknieniem płuc. Ryzyko pneumonitis może być więc potęgowane przez obecność subklinicznego włóknienia w postaci ILAs.

Badanie to ma istotne implikacje kliniczne, podkreślając znaczenie oceny stanu płuc przed rozpoczęciem terapii T-DXd, zwłaszcza u pacjentek z niską ekspresją HER2. Wyniki mogą być również istotne dla innych nowotworów, szczególnie że T-DXd ma obecnie wskazania w leczeniu wszystkich guzów litych z nadekspresją HER2, w tym niedrobnokomórkowego raka płuca, gdzie ryzyko pneumonitis jest najwyższe w przypadkach z wysoką ekspresją HER2.

Należy zaznaczyć, że badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, niewielką liczbę pacjentek z ILAs (tylko 5% badanych), oraz fakt, że diagnoza ILAs jest optymalna przy dedykowanej tomografii komputerowej klatki piersiowej, podczas gdy w wielu przypadkach dostępne były jedynie obrazy CT z badań PET-CT. Autorzy nie dysponowali także danymi genomowymi do zbadania mechanizmów, przez które ILAs zwiększały ryzyko pneumonitis. Ponadto, stosunkowo niska częstość występowania pneumonitis ograniczała możliwość dopasowania modeli wielowymiarowych. Wyniki wymagają walidacji w większych, prospektywnych badaniach.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na 203 kobietach z przerzutowym rakiem piersi leczonych trastuzumabem-deruxtecan wykazało, że subkliniczne nieprawidłowości śródmiąższowe płuc stanowią kluczowy czynnik ryzyka rozwoju pneumonitis polekowego. Analiza obejmująca pacjentki leczone w latach 2020-2024 zidentyfikowała przedleczeniowe ILAs u 3,9 procent badanych, które okazały się silnym predyktorem pneumonitis z współczynnikiem ryzyka wynoszącym 10,56 w analizie wielowymiarowej. Pneumonitis wystąpiło u 9,4 procent pacjentek, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 179 dni, przy czym tylko 21 procent przypadków wykazało całkowitą rezolucję radiologiczną. Badanie wykazało również, że pacjentki z niską ekspresją HER2 oraz statusem ER/PR negatywnym mają istotnie wyższe ryzyko rozwoju pneumonitis, co sugeruje rolę pozatargetowego dostarczania deruxtecan w patogenezie tego powikłania. Pozytywny status HER2 był natomiast związany z obniżonym ryzykiem pneumonitis. Rozwój pneumonitis wiązał się ze znacząco krótszą medianą przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentkami bez tego powikłania. Wyniki sugerują konieczność rutynowej oceny stanu płuc przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem-deruxtecan, szczególnie u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka, choć wymaga to potwierdzenia w prospektywnych badaniach na większych populacjach.