Ekspresja mRNA ERBB2 a skuteczność leczenia raka piersi HER2-dodatniego

Czy ekspresja mRNA ERBB2 zmienia podejście do leczenia HER2+

Ekspresja mRNA genu ERBB2 jako biomarker prognostyczny w zaawansowanym raku piersi HER2-dodatnim – wyniki badania wieloośrodkowego u pacjentek leczonych taksanem, trastuzumabem i pertuzumabem w pierwszej linii terapii.

W leczeniu pierwszej linii zaawansowanego raka piersi HER2-dodatniego (HER2+) standardowy schemat obejmujący taksan, trastuzumab i pertuzumab (THP) zapewnia medianę czasu wolnego od progresji (PFS) wynoszącą około 18-21 miesięcy oraz medianę przeżycia całkowitego (OS) na poziomie 57-65 miesięcy. Choć terapia THP pozostaje podstawą leczenia, koniugaty przeciwciało-lek (ADC), takie jak trastuzumab deruxtecan (T-DXd), coraz częściej stanowią dla niej wyzwanie, wykazując lepsze wyniki w porównaniu ze standardowymi metodami leczenia u pacjentek wcześniej leczonych chemioterapią i terapią anty-HER2. Trwające badanie DestinyBreast-09 (NCT04784715), analizujące THP w porównaniu z T-DXd z pertuzumabem lub bez niego w leczeniu pierwszej linii, odzwierciedla tę zmianę. W obliczu zmieniającego się krajobrazu terapeutycznego, identyfikacja wiarygodnych biomarkerów umożliwiających optymalizację decyzji terapeutycznych staje się kluczowa.

W dotychczasowych badaniach zidentyfikowano jedynie kilka klinicznych i analitycznych markerów prognostycznych u pacjentek leczonych schematem THP, takich jak choroba bez zajęcia narządów wewnętrznych, dobry stan sprawności, choroba oligometastatyczna czy niski wyjściowy wskaźnik neutrofili do limfocytów. Jednakże związek między tymi czynnikami a przeżyciem całkowitym pozostaje niejasny, co podkreśla potrzebę poszukiwania nowych biomarkerów w kontekście onkologii precyzyjnej.

Badania transkryptomiczne w raku piersi HER2+ znacząco pogłębiły zrozumienie złożoności i heterogenności tej choroby, umożliwiając opracowanie bardziej precyzyjnych narzędzi diagnostycznych. Dotychczas żaden biomarker nie został zwalidowany do przewidywania rokowania lub skuteczności leczenia w zaawansowanym raku piersi HER2+. Jednak w raku piersi HER2+ we wczesnym stadium, 27-genowy test genomowy HER2DX, który dostarcza wskaźnik prawdopodobieństwa całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) oraz wskaźnik ryzyka, wykazał zarówno wartość prognostyczną, jak i predykcyjną. Dodatkowo, HER2DX dostarcza wskaźnik mRNA ERBB2, oferujący ciągłą ocenę poziomów mRNA genu ERBB2 związanych z ekspresją białka HER2, przedstawianych w skali od 1 do 99. Test kategoryzuje pacjentki na trzy grupy: ERBB2-niski (1-32), ERBB2-średni (33-50) i ERBB2-wysoki (51-99). Te punkty odcięcia zostały opracowane w celu przewidywania klinicznego statusu HER2 na podstawie wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/Kolegium Amerykańskich Patologów (ASCO/CAP). Punkt odcięcia 33 w skali rozróżnia między ERBB2-niskim a ERBB2-średnim/wysokim, korelując z klinicznym statusem HER2-ujemnym versus HER2+, podczas gdy punkt odcięcia 51 oddziela ERBB2-średni od ERBB2-wysokiego, odpowiadając dolnym 33% poziomów ekspresji ERBB2 HER2DX w raku piersi HER2+.

Jak wyniki badań wpływają na decyzje terapeutyczne

Celem prezentowanego badania była ocena związku między wynikiem HER2DX ERBB2 mRNA a wynikami leczenia u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi HER2+ leczonych schematem THP w pierwszej linii. Do badania włączono 94 pacjentki z rozpoznaniem przerzutowego raka piersi HER2+ leczone standardowym schematem THP. Mediana czasu obserwacji wyniosła 31,5 miesiąca (1,5-162,5 miesiąca). Kohorta obejmowała przypadki z dodatnimi receptorami hormonalnymi (61,7%), pacjentki z chorobą trzewną (73,4%), przerzutami do mózgu (13,8%) oraz chorobą przerzutową de novo (53,2%). Większość pacjentek otrzymywała paklitaksel (84%), a pozostałe docetaksel (16%). Na podstawie wcześniej ustalonych wartości granicznych dla wyniku HER2DX ERBB2 mRNA, rozkład w kohorcie wynosił: 14,9% w grupie niskiej, 21,3% w grupie średniej i 63,8% w grupie wysokiej.

Nie zaobserwowano istotnych różnic w wyniku HER2DX ERBB2 mRNA między tkankami guza pierwotnego (n = 60) a przerzutowego (n = 34), zarówno jako zmiennej kategorycznej, jak i ciągłej. Jednakże wynik HER2DX ERBB2 mRNA był statystycznie istotnie wyższy u pacjentek z chorobą przerzutową de novo niż u tych z chorobą nawrotową. Wynik HER2DX ERBB2, analizowany jako zmienna ciągła, był istotnie związany z HER2 IHC. Wśród guzów HER2 IHC 3+ (n = 63), rozkład wyników HER2DX ERBB2 jako zmiennej kategorycznej pokazał, że 76,2% zostało sklasyfikowanych jako wysokie, 17,5% jako średnie i 6,3% jako niskie. W guzach HER2 IHC 2+ (n = 24), rozkład wynosił 50,0% wysokich, 20,8% średnich i 29,2% niskich. Co godne uwagi, w guzach HER2 IHC 0 (n = 3) i 1+ (n = 2), nie sklasyfikowano żadnego przypadku jako wysokiego.

Mediana PFS i OS wyniosła odpowiednio 27,1 miesiąca (95% CI: 16,1-43,7 miesiąca) i 62,7 miesiąca (95% CI: 47,9-NR miesiąca). Wynik HER2DX ERBB2 mRNA, analizowany jako zmienna ciągła, wykazał istotny związek zarówno z PFS (HR = 0,69 [95% CI: 0,53-0,88], p = 0,028), jak i OS (HR = 0,58 [95% CI: 0,43-0,77], p < 0,001). W porównaniu z grupą HER2DX ERBB2-niski, grupa HER2DX ERBB2-wysoki wykazała znacząco lepsze wyniki, z medianą PFS wynoszącą 33,9 miesiąca wobec 10,6 miesiąca (HR = 0,40 [95% CI: 0,24-0,69], p < 0,001) oraz medianą OS, która nie została osiągnięta, wobec 30,8 miesiąca (HR = 0,26 [95% CI: 0,13-0,49], p < 0,001). Co istotne, osiem z dziewięciu (88,8%) pacjentek bez progresji przez ponad 5 lat oraz wszystkie pacjentki bez zgonu przez ponad 8 lat (n = 4) miały wysokie wyniki HER2DX ERBB2.

W analizach jednowymiarowych zmienne kliniczne związane z PFS obejmowały przerzuty de novo (HR = 0,56 [95% CI: 0,33-0,95], p = 0,031), przerzuty trzewne (HR = 2,1 [95% CI: 1,06-4,20], p = 0,033), chorobę ograniczoną tylko do kości (HR = 0,29 [95% CI: 0,11-0,81], p = 0,018), przerzuty do mózgu (HR = 2,4 [95% CI: 1,24-4,51], p = 0,009) oraz liczbę miejsc przerzutów (≥3 vs <3) (HR = 3,19 [95% CI: 1,86-5,46], p < 0,001). Zmienne kliniczne związane z OS obejmowały przerzuty trzewne (HR = 2,5 [95% CI: 1,05-5,95], p = 0,031), przerzuty do mózgu (HR = 2,4 [95% CI: 1,2-5,05], p = 0,016) oraz liczbę miejsc przerzutów (≥3 vs <3) (HR = 2,8 [95% CI: 1,5-5,24], p = 0,001). Co warte podkreślenia, status HER2 w badaniu immunohistochemicznym (3+ vs inne) był istotnie związany z lepszym PFS (HR = 2,3 [95% CI: 1,32-3,96], p = 0,003) i OS (HR = 4,3 [95% CI: 2,25-8,06], p < 0,001).

W analizach wielowymiarowych grupa HER2DX ERRB2-wysoki pozostała istotnie związana z lepszym PFS (HR = 0,41 [95% CI: 0,20-0,85], p = 0,016) i OS (HR = 0,38 [95% CI: 0,17-0,85], p = 0,018), podczas gdy status HER2 IHC (3+ vs inne) stracił swoją istotność (PFS HR = 0,82 [95% CI: 0,38-1,76], p = 0,61) i (OS HR = 0,47 [95% CI: 0,21-1,07], p = 0,072).

W badanej kohorcie całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 79,14%. Wynik HER2DX ERBB2 mRNA nie był związany z ORR (OR = 1,21 [95% CI: 0,89-1,65], p = 0,235). ORR według kategorii HER2DX ERBB2 mRNA wynosił 78,5% dla grupy niskiej, 63,2% dla grupy średniej i 96,1% dla grupy wysokiej (OR HER2DX ERBB2 wysoki vs niski/średni = 2,37 [95% CI: 0,85-6,75], p = 0,100).

Czy HER2DX mRNA ERBB2 rewolucjonizuje praktykę onkologiczną

Badanie to jest, według naszej wiedzy, pierwszym, które ocenia związek między wynikiem HER2DX ERBB2 mRNA a wynikami klinicznymi u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi HER2+ leczonych chemioterapią pierwszej linii THP. Nasze odkrycia potwierdzają, że wyższy wynik HER2DX ERBB2 mRNA jest istotnie związany z poprawą PFS i OS, podkreślając wartość prognostyczną ekspresji HER2DX ERBB2 mRNA w tym kontekście.

Wcześniejsze badania Brasó-Maristany i wsp. oceniły rolę HER2DX ERBB2 w przerzutowym raku piersi, wykazując, że wyższe poziomy mRNA ERBB2 były istotnie związane z lepszymi wynikami u pacjentek leczonych ado-trastuzumabem emtansyną (T-DM1). Badanie to wykazało, że wyższe poziomy mRNA ERBB2 korelowały z dłuższym PFS i OS, niezależnie od poziomów HER2 IHC, statusu receptorów hormonalnych, przerzutów do mózgu i linii terapii. Nasze wyniki w leczeniu pierwszej linii THP dodatkowo potwierdzają wartość prognostyczną wyniku HER2DX ERBB2 mRNA, wskazując, że mRNA ERBB2 jest solidnym biomarkerem w wielu liniach terapii w przerzutowym raku piersi HER2+.

W naszej kohorcie wszystkie pacjentki, które pozostawały wolne od progresji powyżej 5 lat i żyły powyżej 8 lat, miały wysokie wyniki HER2DX ERBB2 mRNA, podkreślając kliniczne znaczenie tego biomarkera. Identyfikacja długoterminowych respondentek jest kluczowa dla optymalizacji strategii leczenia. Wysoki wynik HER2DX ERBB2 mRNA mógłby pomóc klinicystom w personalizacji leczenia poprzez kontynuację THP u respondentek, podczas gdy pacjentki z niższymi wynikami mogłyby odnieść korzyść z bardziej agresywnych terapii pierwszej linii lub alternatywnych metod leczenia. To podejście mogłoby zminimalizować niepotrzebną toksyczność i poprawić ogólną jakość życia pacjentek.

Trwające badanie DESTINY-Breast09 może dodatkowo zmienić praktykę kliniczną w przerzutowym raku piersi HER2+. To badanie fazy III rekrutuje 1134 pacjentki i porównuje trastuzumab deruxtecan (T-DXd) z THP w leczeniu pierwszej linii, z PFS jako pierwszorzędowym punktem końcowym. Biorąc pod uwagę obiecujące wyniki T-DXd w późniejszych liniach terapii, może on stać się nowym standardem leczenia pierwszej linii, jeśli badanie potwierdzi jego wyższość. Wynik HER2DX ERBB2 mRNA mógłby pomóc klinicystom w stratyfikacji pacjentek, które z większym prawdopodobieństwem odniosą korzyść z T-DXd, szczególnie tych z niższymi wynikami ERBB2, które mogą nie odpowiadać dobrze na THP. Wyniki badania DESTINY-Breast09, w połączeniu ze stratyfikacją według wyniku HER2DX ERBB2 mRNA, mogłyby prowadzić do bardziej spersonalizowanych podejść terapeutycznych i poprawy wyników leczenia pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2+. Jest to szczególnie istotne, gdy uwzględni się różnice w zdarzeniach niepożądanych i jakości życia związanej z leczeniem między T-DXd a THP. Test HER2DX mógłby odegrać kluczową rolę w identyfikacji długoterminowych respondentek na THP, oferując potencjalnie lepiej tolerowaną opcję leczenia, szczególnie w kontekście terapii podtrzymującej. Ponadto, niedawne wyniki badania PATINA, które wykazały korzyść z podtrzymującego leczenia palbocyklibem po indukcji THP w chorobie HER2+/z dodatnimi receptorami hormonalnymi, podkreślają potencjał THP jako skutecznej strategii leczenia, nawet w kontekście pojawiających się nowych dowodów dla T-DXd.

Co interesujące, HER2 IHC był istotnie związany z lepszym OS w analizach jednowymiarowych, ale stracił istotność, gdy wynik HER2DX ERBB2 mRNA został uwzględniony w analizach wielowymiarowych. Sugeruje to, że wynik HER2DX ERBB2 mRNA może zapewnić dokładniejszą ocenę statusu HER2 w porównaniu z IHC. Podczas gdy IHC jest standardem oceny HER2, opiera się na subiektywnej interpretacji i może być podatny na wpływ utrwalania tkanki i zmienności przeciwciał. W przeciwieństwie do tego, HER2DX oferuje standaryzowany i ilościowy pomiar mRNA ERBB2, potencjalnie poprawiając precyzję oceny HER2.

Ograniczenia niniejszego badania obejmują jego retrospektywny charakter i stosunkowo małą wielkość próby. Retrospektywne gromadzenie danych wprowadza nieodłączne obciążenia, a przeprowadzenie badania w dwóch hiszpańskich instytucjach może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne populacje. Dodatkowo, brak scentralizowanego testowania HER2 mógł wprowadzić zmienność w interpretacji IHC. Niemniej jednak, chociaż nie było ono scentralizowane, badanie było wykonywane przez doświadczonych patologów specjalizujących się w raku piersi. Chociaż nie raportowano konsekwentnie testów ISH dla HER2 dla wszystkich pacjentek, uznajemy jego znaczenie jako złotego standardu oceny statusu HER2. Jednakże brak spójnych wyników FISH odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną, gdzie HER2 IHC 3+ jest często wystarczające do określenia pozytywności HER2. Przyszłe prospektywne badania z większymi próbkami i zróżnicowanymi populacjami są uzasadnione w celu walidacji tych wyników. Innym potencjalnym ograniczeniem jest to, że odpowiedź guza była oceniana przez lekarzy prowadzących zgodnie z praktyką kliniczną. Przy zastosowaniu innych narzędzi, takich jak kryteria RECIST, mógłby zostać znaleziony związek między wynikiem HER2DX ERBB2 mRNA a ORR. Uznajemy brak informacji dotyczących innych biomarkerów (np. mutacji PIK3CA), które zostały powiązane z gorszymi wynikami w pierwszej linii leczenia HER2+ MBC. Takie biomarkery nie są obecnie wykonywane w praktyce klinicznej, co uniemożliwia nam dostęp do tych informacji. Wreszcie, kolejne leczenie po THP nie zostało uwzględnione w analizach, co potencjalnie mogło wpłynąć na związek z OS.

Pomimo tych ograniczeń, badanie to dostarcza cennych informacji na temat użyteczności wyniku HER2DX ERBB2 mRNA w zaawansowanym raku piersi HER2+ leczonym THP. Oferując standaryzowany, ilościowy pomiar statusu HER2, HER2DX ma potencjał do udoskonalenia konwencjonalnych metod oceny HER2 i pomocy w dostosowaniu strategii leczenia dla pacjentek.

Podsumowując, wynik HER2DX ERBB2 mRNA jest istotnie związany z poprawą przeżycia u pacjentek otrzymujących pierwszą linię THP w zaawansowanym raku piersi HER2+. Trwające badanie DESTINY-Breast09 może dodatkowo wpłynąć na praktykę kliniczną, a włączenie HER2DX do podejmowania decyzji terapeutycznych mogłoby zoptymalizować strategie leczenia i wzmocnić spersonalizowaną opiekę. Na podstawie wyników tego badania, wynik HER2DX ERBB2 mRNA jest również testowany w badaniu fazy III CLEOPATRA, które doprowadziło do zatwierdzenia pertuzumabu.

Podsumowanie

Badanie wieloośrodkowe analizowało wpływ ekspresji mRNA genu ERBB2 na wyniki leczenia pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi HER2-dodatnim, stosujących schemat THP (taksan, trastuzumab, pertuzumab) w pierwszej linii terapii. Wykazano, że wyższy poziom ekspresji ERBB2 mRNA znacząco koreluje z lepszymi wynikami leczenia. Pacjentki z wysokim wynikiem HER2DX ERBB2 osiągnęły medianę PFS 33,9 miesiąca w porównaniu do 10,6 miesiąca w grupie z niskim wynikiem. Co istotne, 88,8% pacjentek bez progresji przez ponad 5 lat oraz wszystkie pacjentki żyjące ponad 8 lat charakteryzowały się wysokimi wynikami ERBB2. Badanie potwierdza wartość prognostyczną ekspresji ERBB2 mRNA i sugeruje możliwość wykorzystania tego biomarkera do personalizacji terapii. Test HER2DX oferuje dokładniejszą ocenę statusu HER2 niż standardowe badanie immunohistochemiczne, co może przyczynić się do optymalizacji strategii leczenia i poprawy wyników terapeutycznych u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi HER2-dodatnim.