Ekspresja HER2 a skuteczność terapii T-DM1 w raku piersi

Jak retrospektywna analiza wpływa na decyzje terapeutyczne?

Badanie retrospektywne przeprowadzone w jednym ośrodku analizowało wpływ wyników immunohistochemicznych (IHC) ekspresji HER2 na przeżycie pacjentek z przerzutowym rakiem piersi leczonych trastuzumabem emtanzyną (T-DM1) jako terapią drugiej linii. Analiza objęła okres od stycznia 2018 do grudnia 2024 roku.

Grupa badana składała się z 87 pacjentek z histologicznie potwierdzonym HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi. Wszystkie pacjentki były płci żeńskiej, z medianą wieku 48,5 lat (zakres 25-83). Spośród badanych, 51,1% stanowiły kobiety przed menopauzą. W momencie diagnozy 71 pacjentek miało status sprawności ECOG 0, a 16 pacjentek ECOG 1. U 65,9% chorych stwierdzono de novo chorobę przerzutową. Istotne jest, że 72,7% pacjentek otrzymało wcześniej pertuzumab w leczeniu neoadjuwantowym lub w stadium choroby przerzutowej. W odniesieniu do statusu receptora estrogenowego (ER), 34 pacjentki miały ER<1% (negatywny), 2 pacjentki miały poziom ER między 1-10%, a 51 pacjentek miało ER>10%. Przerzuty trzewne stwierdzono u 60,9% badanych. Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej schemat zawierający taksan i trastuzumab jako leczenie pierwszej linii, a następnie T-DM1 jako terapię drugiej linii.

Czy ekspresja HER2 wpływa na skuteczność T-DM1?

Głównym celem badania było porównanie skuteczności T-DM1 u pacjentek z różnym poziomem ekspresji HER2 ocenianym metodą IHC (2+ vs 3+). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) dla całej kohorty wyniosła 7,3 miesiąca (95% CI: 5,277-9,323). Pacjentki z wynikiem IHC 3+ osiągnęły numerycznie dłuższe PFS (8,4 miesiąca, 95% CI: 5,915-10,952) w porównaniu do grupy IHC 2+ (6,3 miesiąca, 95% CI: 4,178-8,422), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie (HR 0,91; 95% CI: 0,61-1,35; p=0,778). Podobnie, mediana całkowitego przeżycia (OS) wyniosła 23,3 miesiąca (95% CI: 18,039-28,495) dla całej grupy, z nieznacznie dłuższym OS w grupie IHC 3+ (24,5 miesiąca, 95% CI: 18,600-30,400) w porównaniu do IHC 2+ (23,2 miesiąca, 95% CI: 12,387-34,147), jednak bez istotności statystycznej (HR 0,93; 95% CI: 0,63-1,42; p=0,369).

Wskaźnik kontroli choroby (DCR) wyniósł 58,3% wśród pacjentek z wynikiem IHC 2+ i 71,4% u pacjentek z IHC 3+, ale różnica ta również nie osiągnęła istotności statystycznej. Inne potencjalne czynniki prognostyczne, takie jak status ECOG (p=0,33), status menopauzalny (p=0,50), wcześniejsze stosowanie pertuzumabu w leczeniu neoadjuwantowym (p=0,33), obecność przerzutów trzewnych (p=0,35) czy pozytywny status receptora estrogenowego (p=0,16), nie wykazały istotnego wpływu na PFS ani OS w badanej kohorcie. W zakresie toksyczności, u trzech pacjentek zaobserwowano zaburzenia funkcji wątroby, u czterech trombocytopenię, a u dwóch zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Leczenie przerwano u dwóch pacjentek z obniżoną frakcją wyrzutową i u jednej pacjentki z trombocytopenią 4 stopnia.

Jakie kliniczne przesłanki wynikają z badań?

Wyniki badania sugerują, że poziom ekspresji HER2 oceniany metodą immunohistochemiczną może nie być wiarygodnym predyktorem wyników leczenia trastuzumabem emtanzyną, szczególnie w odniesieniu do PFS i OS. Autorzy wskazują na kilka czynników, które mogły wpłynąć na te wyniki, w tym retrospektywny charakter badania (podatny na błąd selekcji) oraz ograniczoną wielkość próby, która mogła zmniejszyć moc statystyczną do wykrycia istotnych różnic między grupami.

Warto podkreślić, że badanie wykazało, iż mediana całkowitego przeżycia wszystkich pacjentek była zgodna z wynikami oryginalnych badań dotyczących T-DM1. Autorzy sugerują, że złożoność odpowiedzi na leczenie w HER2-dodatnim przerzutowym raku piersi wskazuje na potrzebę uwzględnienia dodatkowych czynników molekularnych i klinicznych, które mogą odgrywać istotniejszą rolę w określaniu wyników leczenia trastuzumabem emtanzyną.

Badacze proponują prowadzenie dalszych badań nad rolą ekspresji HER2 w przewidywaniu odpowiedzi na trastuzumab emtanzynę, a także eksplorację potencjału integracji ekspresji HER2 z innymi markerami molekularnymi, takimi jak mutacje PIK3CA, nadekspresja EGFR i HER3 oraz mechanizmy przeprogramowania, w tym szlaki sygnałowe MAPK i PI3K/AKT/mTOR, które były wiązane z opornością na terapię anty-HER2. Takie podejście mogłoby zapewnić bardziej kompleksowe zrozumienie odpowiedzi na leczenie w tej populacji pacjentów.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, który mógł podlegać błędowi selekcji, oraz małą wielkość próby, co mogło ograniczyć moc statystyczną do wykrycia istotnych różnic. Konieczne są dalsze, bardziej rozległe badania prospektywne, aby zbadać rolę ekspresji HER2 w przewidywaniu odpowiedzi na trastuzumab emtanzynę oraz ustalić optymalny próg ekspresji HER2 dla przewidywania odpowiedzi na tę terapię.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie przeprowadzone na grupie 87 pacjentek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi oceniało wpływ poziomu ekspresji HER2 na skuteczność leczenia trastuzumabem emtanzyną. Mediana wieku pacjentek wynosiła 48,5 lat, a większość z nich otrzymała wcześniej pertuzumab. Analiza wykazała, że pacjentki z wyższą ekspresją HER2 (IHC 3+) osiągnęły dłuższe przeżycie wolne od progresji (8,4 vs 6,3 miesiąca) i całkowite przeżycie (24,5 vs 23,2 miesiąca) w porównaniu do grupy z niższą ekspresją (IHC 2+), jednak różnice te nie były istotne statystycznie. Wskaźnik kontroli choroby był również wyższy w grupie IHC 3+. Badanie sugeruje, że sam poziom ekspresji HER2 może nie być wystarczającym predyktorem skuteczności terapii T-DM1, wskazując na potrzebę uwzględnienia dodatkowych markerów molekularnych i czynników klinicznych w ocenie skuteczności leczenia.