ARIADNE: przełom w leczeniu raka piersi HER2-dodatniego

Czym jest badanie ARIADNE?

Badanie ARIADNE to randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy IIB prowadzone w pięciu krajach europejskich, którego celem jest ocena skuteczności trastuzumabu deruxtecan (T-DXd) w porównaniu do standardowej terapii neoadjuwantowej u pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim. Badanie koncentruje się szczególnie na subpopulacji pacjentów z molekularnym podtypem HER2-enriched, stanowiącym około 60% wszystkich raków HER2-dodatnich.

Populacja badana obejmuje kobiety i mężczyzn w wieku 18 lat lub starszych z nieprzerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim, u których wskazane jest leczenie neoadjuwantowe. Kryteria włączenia obejmują histologicznie potwierdzony rak piersi z komponentą inwazyjną >20 mm i/lub z zajęciem węzłów chłonnych, stan sprawności ECOG 0-1, oraz znany status receptorów estrogenowych i HER2. Z badania wykluczeni są pacjenci z przerzutami odległymi, historią chorób sercowo-naczyniowych, śródmiąższową chorobą płuc oraz ci, którzy otrzymali żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.

Jak przebiega dobór terapii i określanie punktów końcowych?

W protokole badania pacjenci są randomizowani w stosunku 1:1 do dwóch ramion: standardowej terapii neoadjuwantowej TCHP (docetaksel, karboplatyna, trastuzumab, pertuzumab) lub monoterapii T-DXd. Po trzech cyklach leczenia, dalsza terapia jest dostosowywana na podstawie podtypu molekularnego guza określonego za pomocą testu PAM50 (Prosigna). Pacjenci z podtypem HER2-enriched kontynuują przydzielone wcześniej leczenie przez kolejne trzy cykle. Pacjenci z podtypem luminalnym ER-dodatnim otrzymują trastuzumab, pertuzumab, letrozol i ribociclib. Natomiast pacjenci z podtypem luminalnym ER-ujemnym, basal-like lub normal-like, którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź radiologiczną, kontynuują przydzielone leczenie, a w przypadku braku odpowiedzi otrzymują cztery cykle epirubicyny i cyklofosfamidu w dawkach zagęszczonych.

Głównym punktem końcowym badania jest odsetek patologicznej odpowiedzi całkowitej (pCR) definiowanej jako ypT0/Tis, ypN0 w populacji HER2-enriched, oceniany lokalnie przez patologa nieświadomego przydziału do grupy leczenia. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmują odsetek pCR w grupach początkowej randomizacji, niezależnie od terapii po cyklu 3, przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) oraz odkrycie biomarkerów odpowiedzi/oporności na zastosowaną terapię neoadjuwantową na poziomie białka, RNA i DNA zarówno w tkance guza, jak i we krwi/osoczu.

Jakie badania wspierają podejście translacyjne?

Badanie ma silny komponent translacyjny, z pobieraniem próbek tkanki i osocza przed, w trakcie i po leczeniu. Biopsje rdzeniowe są uzyskiwane od wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz 16±2 dni po cyklu 3 (tylko u pacjentów z radiologicznie pozostałym guzem ≥10 mm w MRI). Próbki krwi pobierane są w kilku punktach czasowych: na początku, po cyklu 1, 3 i 6, tuż przed operacją, przed rozpoczęciem terapii adjuwantowej, podczas corocznych wizyt kontrolnych oraz w momencie nawrotu choroby.

T-DXd podawany jest dożylnie w dawce 5,4 mg/kg w dniu 1 co 21 dni. TCHP podawany jest dożylnie w dniu 1 co 21 dni w następujący sposób: docetaksel 75 mg/m², karboplatyna 5 AUC, trastuzumab 8 mg/kg dawka nasycająca, następnie 6 mg/kg oraz pertuzumab 840 mg dawka nasycająca, następnie 420 mg. W przypadkach klinicznie uzasadnionych, cotygodniowy paklitaksel (80 mg/m²) i karboplatyna (1,5 AUC) mogą być stosowane zamiast trzytygodniowego docetakselu i karboplatyny.

Jak monitoruje się pacjentów podczas leczenia?

Pacjenci są monitorowani podczas fazy neoadjuwantowej poprzez wizyty kontrolne obejmujące badanie fizykalne, dokumentację działań niepożądanych i rutynowe badania krwi przed każdym cyklem leczenia. Wykonywane jest również badanie MRI piersi z kontrastem przed rozpoczęciem leczenia i po trzech cyklach terapii. MRI po cyklu 6 jest zalecane, jeśli jest klinicznie wskazane.

Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO) są oceniane przy użyciu kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23 na początku, po trzech cyklach leczenia neoadjuwantowego, na końcu leczenia neoadjuwantowego oraz 1 i 5 lat po operacji.

Jak ustalono wielkość próby i harmonogram badania?

Do wykrycia zakładanej różnicy w odsetkach pCR między ramionami leczenia (70% dla TCHP vs 84% dla T-DXd w podtypie HER2-enriched) z 80% mocą statystyczną i przy dwustronnym błędzie I typu 0,1, badanie wymaga włączenia 218 pacjentów z molekularnym podtypem HER2-enriched. Biorąc pod uwagę, że około 60% wszystkich klinicznie HER2-dodatnich raków piersi to podtyp HER2-enriched, planuje się włączenie łącznie 370 pacjentów.

Badanie ARIADNE zostało zarejestrowane w rejestrze badań klinicznych UE (numer: 2022-501504-95-00) oraz ClinicalTrials.gov (identyfikator: NCT05900206). Sponsorem badania jest Szpital Uniwersytecki Karolinska w Sztokholmie, Szwecja. Badanie jest prowadzone w 10 ośrodkach w Szwecji, 7 ośrodkach w Norwegii, a w trzecim kwartale 2025 roku planowane jest uruchomienie dodatkowych 3 ośrodków w Belgii, 1 w Holandii i 3 we Włoszech. Badanie rozpoczęło rekrutację w czwartym kwartale 2023 roku (pierwszy pacjent zrandomizowany: 26 października 2023) i ma zaplanowany 3-letni okres włączania pacjentów. Analiza głównego punktu końcowego będzie przeprowadzona około 6 miesięcy po randomizacji ostatnich pacjentów, w drugim kwartale 2027 roku.

Kto sponsoruje badanie i jakie są korzyści kliniczne?

Badanie ARIADNE jest finansowane przez Szwedzką Radę Badawczą (Vetenskapsrådet), Szwedzkie Towarzystwo Onkologiczne (Cancerfonden), AstraZeneca (Cambridge, UK) i Novartis (Bazylea, Szwajcaria). T-DXd jest dostarczany bezpłatnie przez AstraZeneca, a ribociclib przez Novartis. Veracyte (South San Francisco, Kalifornia, USA) dostarcza zestawy do testu Prosigna po obniżonej cenie.

Badanie ARIADNE ma potencjał zmienić praktykę kliniczną poprzez wprowadzenie bardziej spersonalizowanego podejścia do leczenia neoadjuwantowego raka piersi HER2-dodatniego. Wykorzystanie nowego koniugatu przeciwciało-lek (T-DXd) oraz stratyfikacja leczenia w oparciu o biologię guza może prowadzić do poprawy wyników leczenia przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności. Ponadto, badanie może dostarczyć cennych biomarkerów predykcyjnych, które pomogą w identyfikacji pacjentów mogących odnieść korzyść z deeskalacji leczenia.

Jakie strategie deeskalacyjne dotyczą chirurgii?

W ramach badania ARIADNE protokół przewiduje również analizę chirurgiczną. Dokumentowane będą planowane i faktyczne zabiegi chirurgiczne piersi. Różnica w optymalnej objętości resekcji na początku i po leczeniu neoadjuwantowym będzie wykorzystana jako wskaźnik możliwości deeskalacji chirurgicznej piersi u każdego pacjenta. Strategie deeskalacji chirurgicznej będą również oceniać przejście od mastektomii do operacji oszczędzającej pierś (BCS) oraz od onkoplastycznego BCS do standardowego BCS. Deeskalacja chirurgiczna dołu pachowego będzie wyrażona jako przejście od wycięcia węzłów chłonnych pachowych do ukierunkowanej dyssekcji pachowej lub biopsji węzła wartowniczego u pacjentów początkowo z zajętymi węzłami, którzy uzyskali konwersję do ycN0.

Jakie są ograniczenia badania ARIADNE?

Ograniczeniami badania są jego otwarty charakter, który może wpływać na ocenę toksyczności i wyniki jakości życia, oraz wielkość próby, która nie jest wystarczająca do wykrycia niewielkich różnic w długoterminowym przeżyciu pacjentów.

Podsumowanie

Badanie ARIADNE to randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy IIB prowadzone w pięciu krajach europejskich, oceniające skuteczność trastuzumabu deruxtecan (T-DXd) w porównaniu do standardowej terapii neoadjuwantowej u pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim. Badanie obejmuje pacjentów powyżej 18 roku życia z nieprzerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim. Pacjenci są randomizowani do dwóch grup terapeutycznych: standardowej terapii TCHP lub monoterapii T-DXd, z dostosowaniem leczenia po trzech cyklach w zależności od podtypu molekularnego guza. Głównym punktem końcowym jest odsetek patologicznej odpowiedzi całkowitej w populacji HER2-enriched. Badanie ma silny komponent translacyjny, obejmujący pobieranie próbek tkanki i osocza w różnych punktach czasowych. Planowane włączenie 370 pacjentów ma zakończyć się w 2027 roku. Projekt jest finansowany przez instytucje szwedzkie oraz firmy farmaceutyczne i ma potencjał zmiany praktyki klinicznej poprzez wprowadzenie bardziej spersonalizowanego podejścia do leczenia raka piersi HER2-dodatniego.