Czy agresywne podtypy raka żołądka wymagają specjalistycznej analizy?
Rak żołądka z podwyższonym poziomem AFP i dodatnim statusem HER2 stanowi wyzwanie terapeutyczne ze względu na agresywny przebieg i złe rokowanie. Badacze z Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital przeprowadzili pierwsze tak obszerne badanie dotyczące tej specyficznej podgrupy pacjentów, analizując zarówno charakterystykę kliniczno-patologiczną, jak i skuteczność różnych schematów terapeutycznych.
Rak żołądka z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny (AFPGC) zyskał w ostatnich dekadach znaczną uwagę badaczy, ponieważ coraz więcej dowodów potwierdza złe rokowanie związane z wysokimi poziomami AFP w surowicy. W Chinach, gdzie rak żołądka jest jednym z najczęstszych nowotworów, kompleksowa ogólnokrajowa analiza kohortowa obejmująca ponad 220 000 pacjentów wykazała, że co najmniej 26,16% pacjentów w momencie diagnozy znajduje się w IV stadium zaawansowania. Niektóre specjalne podtypy, takie jak rak żołądka wydzielający AFP czy rak z komórek sygnetowatych, charakteryzują się szczególnie niekorzystnym rokowaniem.
Do tej pory nie osiągnięto konsensusu co do dokładnej definicji lub wartości odcięcia dla pozytywności AFP, a w różnych badaniach zgłaszano proporcje pacjentów z podwyższonym AFP wahające się od 2,9% do 19,1%. Według opublikowanych badań, złe rokowanie wiąże się z wysoką proliferacją komórek, wysoką ekspresją VEGF, zwiększoną inwazyjnością i migracją komórek nowotworowych oraz immunosupresją. Mechanizm immunosupresji związanej z AFP nie jest jeszcze w pełni wyjaśniony, choć donoszono, że ekspresja mRNA AFP jest dodatnio skorelowana z ekspresją cząsteczek związanych z prezentacją antygenów.
Dzięki zastosowaniu sekwencjonowania nowej generacji (NGS), sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek oraz analizie zmian liczby kopii, zidentyfikowano wiele markerów i szlaków, takich jak P53, HGF/MET, CCNE1 i ERBB2, zaangażowanych w biologię molekularną AFPGC. Wśród tych markerów, pozytywność ERBB2 (HER2) jest znacznie wyższa niż w typowym raku żołądka. “Pacjenci z amplifikacją ERBB2 mają również gorsze przeżycie niż ci bez amplifikacji” – wskazują autorzy badania.
Jakie nowe perspektywy daje terapia celowana w HER2?
Receptor kinazy tyrozynowej erbB-2, znany również jako HER2, jest członkiem rodziny receptorów kinaz tyrozynowych EGFR. W badaniu III fazy ToGA znacząco poprawione przeżycie całkowite (OS) i wskaźniki odpowiedzi obiektywnej (ORR) uczyniły HER2 obiecującym celem terapeutycznym, z medianą OS przekraczającą 12 miesięcy u pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego. Od 2010 roku trastuzumab (przeciwciało anty-HER2) w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią stał się standardowym leczeniem raka żołądka z pozytywnym statusem HER2.
Pojawia się coraz więcej badań dotyczących oznaczania HER-2 i terapii anty-HER-2, nawet w kontekście terapii neoadjuwantowej/konwersyjnej raka żołądka. W oparciu o kategorie raka piersi z niską i bardzo niską ekspresją HER-2, kategorie HER-2 w raku żołądka ulegają zmianie, a ekspresja zmienia się również po terapii anty-HER-2. Co więcej, kolejne badanie kliniczne fazy III, KEYNOTE-811, które dodało immunoterapię do chemioterapii i terapii celowanej anty-HER2, również wykazało obiecujące wyniki, z ORR wynoszącym 74,4%, wskaźnikiem kontroli choroby (DCR) na poziomie 96,2% i wskaźnikiem całkowitej odpowiedzi (CR) wynoszącym 11,3%. Badanie KEYNOTE-811 ujawniło obiecujące możliwości dla silniejszego schematu leczenia kombinowanego u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem żołądka.
Warto zauważyć, że ekspresja PD-1/PD-L1 była również związana z efektem i działaniami niepożądanymi immunoterapii. Pozytywny wskaźnik HER-2 w Chinach wynosił 11,47%. Masakazu Fujimoto i współpracownicy ocenili status ekspresji HER2 w dwóch podtypach histologicznych AFPGC, gruczolakoraku wątrobopodobnym i raku żołądka z różnicowaniem enteroblastycznym, i odkryli, że HER2 jest często nadekspresjonowany w porównaniu z innymi podtypami nie-AFPGC.
Jak wygląda projekt badania i dobór pacjentów?
Biorąc pod uwagę, że AFPGC jest uznawany za odrębny podtyp raka żołądka o złym przebiegu i rokowaniu, badacze postanowili sprawdzić, czy nadekspresja lub amplifikacja HER2 w AFPGC może skutkować równoważnymi korzyściami z obecnych terapii, szczególnie z przeciwciałem anty-PD-1 i terapią celowaną anty-HER2.
W badaniu przeprowadzono jednoośrodkową analizę retrospektywną w celu zbadania cech kliniczno-patologicznych i wyników leczenia pacjentów z HER2-dodatnim AFPGC w Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital. Jest to pierwsze badanie z największą liczbą pacjentów z AFPGC z pozytywnym statusem HER2.
Od maja 2019 do maja 2022 roku przebadano 1833 pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem żołądka i oznaczonym poziomem AFP w surowicy. U 259 pacjentów (14,1%) stwierdzono podwyższony poziom AFP powyżej górnej granicy normy wynoszącej 7 ng/ml. Przy użyciu zarówno immunohistochemii (IHC), jak i hybrydyzacji in situ (ISH), u 33 pacjentów (12,8%) potwierdzono pozytywny status HER2. Czterech pacjentów z chorobą we wczesnym stadium zostało wykluczonych, a 29 pacjentów zostało włączonych do końcowej analizy.
Jakie cechy kliniczno-patologiczne ujawniają dynamikę choroby?
Cechy kliniczno-patologiczne ujawniły, że mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 39-90 lat), a większość pacjentów stanowili mężczyźni (72,4%). Łącznie 72,4% pacjentów (21 osób) miało więcej niż dwa miejsca przerzutów w momencie początkowej diagnozy. Przerzuty do węzłów chłonnych obserwowano u 28 pacjentów (96,6%) przy początkowej diagnozie. Ponadto, ponad połowa pacjentów (17 osób, 58,6%) miała przerzuty do wątroby, a 10 pacjentów (34,5%) miało przerzuty do otrzewnej.
Mediana poziomu AFP wynosiła 6745,13 ng/ml, z zakresem od 7,49 do 189 243 ng/ml, przy czym prawie połowa pacjentów (14 osób, 48,3%) mieściła się w przedziale między 10 ng/ml a 100 ng/ml. Wysokie poziomy AFP (powyżej 1000 ng/ml) obserwowano u 5 pacjentów (17,2%). Co do statusu HER2, 79,3% pacjentów miało wynik 3+, a 20,7% miało wynik 2+/ISH+. Wśród tych pacjentów, wyniki immunohistochemiczne dla białek naprawy niezgodności replikacji (MMR) były dostępne dla 24 pacjentów, i wszyscy pacjenci mieli proficjentny MMR (pMMR).
Jeden pacjent został wykluczony z analizy leczenia i prognozy z powodu utraty kontaktu. Spośród pozostałych 28 pacjentów, dwóch z złym stanem sprawności, jeden otrzymujący opiekę paliatywną i jeden poddany chirurgii paliatywnej, zmarło w ciągu miesiąca (odpowiednio 0,97 miesiąca i 0,90 miesiąca). Łącznie 26 pacjentów otrzymało systematyczne leczenie przeciwnowotworowe.
Jakie są rezultaty leczenia i odpowiedzi terapii?
Poczwórna kombinacja chemioterapii, trastuzumabu i przeciwciał anty-PD-1 była głównym schematem terapeutycznym zastosowanym u ponad połowy pacjentów (16 osób, 61,5%). Ponadto, czterech pacjentów (15,4%) otrzymało chemioterapię w połączeniu z trastuzumabem, trzech pacjentów (11,5%) otrzymało chemioterapię i przeciwciała anty-PD-1, dwóch pacjentów (7,7%) otrzymało samą chemioterapię, a jeden pacjent (3,8%) otrzymał chemioterapię i paliatywną resekcję raka żołądka, po której nastąpił przerzut do płuc.
Najczęściej stosowanym przeciwciałem anty-PD-1 był sintilimab, a następnie niwolumab, kamrelizumab i toripalimab u różnych pacjentów. Najczęstszymi chemioterapiami stosowanymi w tej analizie były SOX (S-1 i oksaliplatyna) oraz XELOX (kapecytabina i oksaliplatyna) (odpowiednio 69,2% i 15,4%). Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 5,96 cyklu. Dodatkowo, dwóch pacjentów (7,7%) otrzymało FLOT, jeden pacjent (3,8%) otrzymał leczenie oparte na paklitakselu, a jeden pacjent (3,8%) otrzymał FP.
W ocenie odpowiedzi, dla dwóch pacjentów nie były dostępne wyniki oceny. U pozostałych 24 pacjentów, ORR wynosił 66,7%, a DCR 91,7%. Wśród 16 pacjentów w grupie poczwórnej kombinacji, 12 pacjentów osiągnęło częściową odpowiedź, a ORR wynosił 80,0%. Stabilną chorobę (SD) obserwowano u 2 pacjentów, a DCR wynosił 93,3%. “Poziom AFP był wyższy niż 1000 ng/ml, a poziom D-dimeru był wyższy niż 1000 ng/ml u 2 pacjentów z szybką progresją choroby” – zauważają badacze.
Kluczowe cechy raka żołądka AFP+/HER2+:
- 14,1% pacjentów miało podwyższony poziom AFP (>7 ng/ml)
- 12,8% z nich było HER2-dodatnich
- 72,4% pacjentów miało więcej niż 2 miejsca przerzutów przy diagnozie
- 58,6% pacjentów miało przerzuty do wątroby
- Mediana poziomu AFP wynosiła 6745,13 ng/ml
- Charakteryzuje się agresywnym przebiegiem i złym rokowaniem
Jakie są wyniki przeżycia w badanej grupie?
Do daty odcięcia, u 20 pacjentów wystąpiła progresja choroby po leczeniu pierwszej linii, a 16 pacjentów zmarło. Mediana przeżycia wolnego od progresji (mPFS) i przeżycia całkowitego (mOS) dla wszystkich pacjentów wynosiła odpowiednio 8,73 miesiąca (zakres: 5,57-11,89 miesiąca) i 20,47 miesiąca (zakres: 12,39-28,56 miesiąca).
Mediana PFS i OS wynosiła odpowiednio 7,47 miesiąca i 14,87 miesiąca u pacjentów w grupie chemioterapii + trastuzumab + przeciwciało anty-PD-1, przy czym nadal 6 pacjentów było bez progresji choroby, a 8 pacjentów żyło (zakres PFS i OS: 7,3-41,07 miesiąca). W grupie poczwórnej kombinacji, 4 pacjentów miało PFS dłuższe niż 30 miesięcy. Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię + trastuzumab, chemioterapię + przeciwciało anty-PD-1 i samą chemioterapię, zmarli z wyjątkiem jednego pacjenta, który przeszedł paliatywną resekcję raka żołądka i przerzutu do płuc.
Czy mikrośrodowisko guza wpływa na skuteczność terapii?
Aby dalej zbadać możliwe czynniki związane z wynikami klinicznymi pacjentów z HER2+ AFPGC, zastosowano metodę Kaplana-Meiera do analizy jednowymiarowej. W analizie uwzględniono parametry kliniczne, poziomy AFP, cechy patologiczne, informacje o przerzutach oraz kilka możliwych powiązanych markerów biochemicznych z wcześniejszych publikacji. Na podstawie wyników analizy jednowymiarowej, poziom AFP w surowicy, liczba narządów z przerzutami i stopień przerzutów do otrzewnej zostały dalej uwzględnione w wielowymiarowym modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Jednakże, nie zaobserwowano żadnych korelacji między poziomami AFP a przeżyciem klinicznym. Mała wielkość próby i terapia przeciwnowotworowa mogły przyczynić się do tych wyników. Co najważniejsze, poziomy AFP spadły u wszystkich pacjentów po leczeniu. Procent spadku AFP wahał się od 31 do 99%. Więcej miejsc przerzutów i przerzuty do otrzewnej były związane z gorszymi wynikami klinicznymi.
Analiza mikrośrodowiska immunologicznego za pomocą wielokrotnego barwienia immunofluorescencyjnego ujawniła znacząco mniejszą liczbę komórek immunologicznych CD3+, CD8+, CD56+, CD68+, CD68+CD163- (M1) i CD68+CD163+ (M2) w miąższu guza i podścielisku u pacjenta z podwyższonym AFP i HER-2 3+ w porównaniu z pacjentami z normalnym AFP i negatywnym statusem HER-2. Podobnie było w przypadku komórek immunologicznych PD-1+, PD-L1+, CD3+PD-1+ i CD8+PD-1+.
Następnie obliczono stosunek komórek immunologicznych w miąższu guza do tych w podścielisku. Stosunek komórek immunologicznych CD3+, CD56+, CD68+, CD68+CD163- (M1) i CD68+CD163+ (M2) w miąższu guza do tych w podścielisku był wyraźnie niski u pacjenta z HER2-dodatnim AFPGC; najbardziej wyraźnie, liczba komórek immunologicznych CD56+ w miąższu guza u pacjentów z normalnym AFP była większa niż w podścielisku. Niska liczba i stosunek komórek immunologicznych w miąższu guza u pacjenta z HER2-dodatnim AFPGC sugerowały lokalne immunosupresyjne mikrośrodowisko w raku żołądka z podwyższonym AFP i pozytywnym HER-2. Co ciekawe, stosunek komórek immunologicznych CD8+ w miąższu guza do tych w podścielisku był wyraźnie wysoki (pacjent z HER2-dodatnim AFPGC: 79,7%; pozostali pacjenci: 41,5% i 57,7%).
Obliczono również stosunek M2/M1, CD3PD-1+ i CD8+PD-1+ komórek immunologicznych. Stosunek M2/M1 w miąższu guza u pacjenta z HER2-dodatnim AFPGC wynosił 5,1%, co było najniższą wartością wśród trzech pacjentów (pozostali: 38,8% i 14,6%). Odsetek komórek CD3PD-1+ w miąższu guza wynosił 80,6%, co było najwyższą wartością wśród trzech pacjentów. “Te odkrycia sugerują, że pacjenci z HER-2-dodatnim AFPGC mogą odnieść korzyść z leczenia przeciwciałami anty-PD-1, trastuzumabem i chemioterapią” – komentują autorzy.
Jak wpisuje się to w dotychczasowe badania kliniczne?
Po raz pierwszy zgłoszony przez Bourreill i współpracowników w 1970 roku, rak żołądka z podwyższonym poziomem AFP w surowicy i przerzutami do wątroby był raportowany. Wraz z rosnącymi badaniami, zainteresowanie wzrosło ze względu na jego agresywne zachowanie i złe rokowanie. Jednak ze względu na jego obecnie niską częstość występowania i niejednoznaczną definicję, nasza wiedza o tym rzadkim typie raka żołądka jest obecnie daleka od adekwatnej. Ostatnie wnioski opierają się głównie na kilku badaniach retrospektywnych o ograniczonej wielkości próby. Li i współpracownicy przeanalizowali 11 badań klinicznych dotyczących chińskiej populacji z AFPGC i podsumowali cechy kliniczno-patologiczne jako złe cechy patologiczne, głęboką infiltrację, zwiększoną liczbę węzłów chłonnych i przerzutów do wątroby oraz krótsze przeżycie. Chociaż uważany za rzadki podtyp raka żołądka, obecnie nie są dostępne żadne konkretne zalecenia kliniczne.
W tej analizie retrospektywnej, z 1833 pacjentów, 259 pacjentów miało nieprawidłowo wysoki poziom AFP powyżej 7 ng/ml. Proporcja AFPGC osiągnęła 14,1%, co jest wyższe niż 6-8% zgłaszane w poprzednich badaniach. Niższy poziom odcięcia i późne stadium włączenia mogą wyjaśniać ten wynik. Łącznie 33 pacjentów (12,7%) było HER2-dodatnich (2+/ISH+ lub 3+), a 4 pacjentów zostało wykluczonych z końcowej analizy, ponieważ ostatecznie potwierdzono u nich chorobę we wczesnym stadium. Wskaźnik pozytywności HER2 wynosił 12,7%, co było niższe niż to, co zgłaszano w niektórych badaniach, ponieważ niektórzy pacjenci ze statusem HER2 2+ nie byli potwierdzeni przez FISH. Ponad 70% wybranych pacjentów prezentowało więcej niż jedno miejsce przerzutu przy początkowej diagnozie, z ponad połową mającą przerzuty do wątroby, co jest zgodne z ustaleniami z poprzedniej publikacji. Dodatkowo, około jedna trzecia pacjentów miała przerzuty do otrzewnej, co jest uznawane za zły biomarker prognostyczny. Dodatkowo, dwóch pacjentów zostało wykluczonych z analizy przeżycia z powodu braku systematycznych terapii ze względu na zły stan fizyczny, i obaj zmarli w ciągu jednego miesiąca, co może wskazywać na złe cechy kliniczne i agresywne zachowanie AFPGC.
Jak oceniane są różnice w skuteczności leczenia?
Ze względu na zakłócające efekty terapii stosowanych w tej analizie, nie możemy wyciągnąć żadnych ważnych wniosków na temat zalet i wad różnych wzorców leczenia. Wśród 26 pacjentów, którzy otrzymali systematyczne leczenie przeciwnowotworowe, ponad połowa otrzymała poczwórną kombinację immunoterapii anty-PD-1, terapii celowanej anty-HER2 i chemioterapii. Przy medianie obserwacji do 10 lutego 2023 r., mediana PFS i mediana OS dla wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 10,27 miesiąca i 20,5 miesiąca. Dodatkowo, 4 pacjentów wykazało PFS ponad 2 lata bez progresji choroby przy ostatniej obserwacji. Jest to równoległe z pierwszą tymczasową analizą badania fazy III KEYNOTE-811, w którym dodanie terapii anty-PD-1 do trastuzumabu i chemioterapii dla nieoperacyjnego lub przerzutowego HER2-dodatniego raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego dało zachęcające wyniki, z ORR wynoszącym 74,4% i DCR wynoszącym 96,2%.
Istniała znacząca heterogeniczność w przeżyciu grupy leczenia czterema lekami, co jest związane nie tylko z wysokimi wskaźnikami przerzutów do wątroby i otrzewnej (58,6% i 34,5%), ale także z występowaniem zakrzepicy tętniczej i żylnej u niektórych pacjentów. Rokowanie pacjentów z zakrzepicą było bardzo złe. Co więcej, czterech pacjentów, którzy otrzymali trastuzumab plus chemioterapię, osiągnęło medianę PFS wynoszącą 10,13 miesiąca i OS wynoszący 21,7 miesiąca, co nie jest gorsze od wyników badania fazy III ToGA. Chociaż wysokie poziomy AFP w surowicy wskazują na złe rokowanie u pacjentów z rakiem żołądka, pacjenci z HER2-dodatnim AFPGC mogą nadal otrzymywać równoważne korzyści z przeżycia z obecnego wzorca leczenia dla pacjentów z HER2-dodatnim rakiem żołądka.
Czy biomarkery surowicy mogą wskazać rokowanie?
Wcześniej opublikowane dane ujawniły, że kilka biomarkerów biologicznych, w tym poziomy D-dimeru, antygenu rakowo-embrionalnego (CEA) i ALB, może być związanych z przeżyciem pacjentów z AFPGC. Dlatego w tym badaniu, podstawowe parametry kliniczne takie jak wiek, płeć, historia osobista, wzorce leczenia wraz z parametrami patologicznymi i pewnymi możliwie powiązanymi biomarkerami surowicy zostały uwzględnione w analizie jednowymiarowej w celu wykrycia możliwych czynników ryzyka dla AFPGC.
W analizie univariatowej, pacjenci z więcej niż 2 miejscami przerzutów, przerzutami do otrzewnej i wyższymi poziomami AFP w surowicy byli związani z krótszym PFS i OS. W następnej analizie multiwariatowej, przerzuty do otrzewnej, cecha wcześniej raportowana przez kilka badań jako wyróżniająca zaawansowaną chorobę i znaczącą chorobowość, okazały się niezależnym biomarkerem prognostycznym dla AFPGC. W tym badaniu, D-dimer i CEA nie były wyraźnie związane z przeżyciem pacjentów, ponieważ liczba nie była bardzo duża dla pacjentów z HER-2 dodatnim AFPGC. “Nasze badania rzeczywiście ujawniły obecność zarówno zakrzepicy żylnej, jak i tętniczej u czterech pacjentów z podwyższonym poziomem D-dimeru. Ci pacjenci mieli bardzo złe rokowanie z OS wahającym się od 3,83 miesiąca do 6,90 miesiąca” – podkreślają autorzy. Podwyższenie D-dimeru może być związane z wysoką ekspresją VEGF i aktywacją nieprawidłowego mechanizmu krzepnięcia krwi. Ta nieprawidłowa aktywacja mechanizmu krzepnięcia doprowadziła również do dodania leków antyangiogennych w obecnych badaniach klinicznych.
Najważniejsze wyniki leczenia:
- Poczwórna terapia (chemioterapia + trastuzumab + anty-PD-1) była najskuteczniejsza:
– ORR: 80%
– DCR: 93,3% - Mediana przeżycia całkowitego (OS): 20,47 miesiąca
- Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS): 8,73 miesiąca
- Przerzuty do otrzewnej są niezależnym negatywnym czynnikiem prognostycznym
- Poziom AFP spadł u wszystkich leczonych pacjentów (31-99%)
Jakie są ograniczenia przeprowadzonej analizy?
Badanie to ma kilka ograniczeń, głównie ze względu na jego retrospektywny charakter. Po pierwsze, retrospektywny projekt badania obserwacyjnego może powodować błąd selekcji, ponieważ poziom AFP w surowicy nie jest rutynowo wykrywany u wszystkich pacjentów z rakiem żołądka, i tylko pacjenci, których początkowy poziom AFP jest dostępny, zostali włączeni do tego badania; dlatego proporcja pacjentów włączonych do tego badania może nie w pełni reprezentować cechy całej populacji. Po drugie, mimo że jest to największa liczba przypadków HER-2-dodatniego AFPGC, o jakich kiedykolwiek donoszono, wielkość próby w tym badaniu nie była wystarczająco duża, ponieważ odsetek był niewielki. Wreszcie, jakość życia, upośledzenie poznawcze po chemioterapii i funkcje językowe powinny być brane pod uwagę. Biorąc to wszystko pod uwagę, wskazane jest przeprowadzenie kolejnego randomizowanego badania kontrolowanego z dużą wielkością próby, aby dalej określić leczenie dla pacjentów z HER2-dodatnim AFPGC.
Podsumowując, chociaż AFPGC jest obecnie dobrze akceptowany jako podgrupa pacjentów z rakiem żołądka z zaawansowaną chorobą i złym rokowaniem, niektórzy pacjenci z HER2-dodatnim AFPGC mogą nadal czerpać równoważne korzyści z przeżycia z obecnych metod leczenia skoncentrowanych na celowaniu w HER2. Przerzuty do otrzewnej były niezależnym czynnikiem krótszego PFS. Ponadto, badacze spekulują, że u pacjentów w dobrym stanie fizycznym, silniejsza poczwórna terapia kombinowana może mieć znaczące obiecujące wyniki kliniczne.
Podsumowanie
Przeprowadzone badanie koncentrowało się na analizie skuteczności leczenia pacjentów z rakiem żołądka charakteryzującym się podwyższonym poziomem AFP i pozytywnym statusem HER2. W grupie 1833 przebadanych pacjentów zidentyfikowano 259 przypadków z podwyższonym AFP, z czego u 33 potwierdzono dodatni status HER2. Badanie wykazało, że poczwórna terapia kombinowana (chemioterapia + trastuzumab + przeciwciała anty-PD-1) przyniosła najlepsze rezultaty, z medianą przeżycia całkowitego wynoszącą 20,47 miesiąca. Szczególnie istotnym czynnikiem prognostycznym okazały się przerzuty do otrzewnej, które znacząco pogarszały rokowanie. Analiza mikrośrodowiska guza wykazała niższą liczbę komórek immunologicznych u pacjentów z podwyższonym AFP i HER2-dodatnim statusem, co sugeruje lokalne immunosupresyjne środowisko. Mimo agresywnego charakteru tego podtypu raka, pacjenci z HER2-dodatnim AFPGC mogą osiągać porównywalne korzyści z obecnie stosowanych schematów leczenia, szczególnie gdy znajdują się w dobrym stanie ogólnym.
