Terapia bez chemioterapii w raku piersi HER2+ – wyniki badania XYBC-01

Czy możliwe jest skuteczne leczenie raka piersi bez chemioterapii?

Nowe dane z badania XYBC-01 sugerują, że połączenie trzech celowanych terapii – trastuzumabu, pyrotynibu i dalpiciclibu – może stanowić obiecującą alternatywę dla standardowej chemioterapii w leczeniu neoadiuwantowym raka piersi HER2-dodatniego bez ekspresji receptorów hormonalnych (HR-HER2+). W badaniu fazy II opublikowanym w “International Journal of Surgery” autorzy wykazali, że schemat wolny od chemioterapii osiągnął całkowitą odpowiedź patologiczną u 63,3% pacjentek – wynik istotnie przewyższający dotychczasowe próby podwójnej blokady HER2 bez cytostatyków.

Rak piersi HER2+ stanowi agresywny podtyp, odpowiadający za 15-20% wszystkich przypadków. Około 30% nowotworów HER2+ nie wykazuje ekspresji receptorów estrogenowych (ER) ani progesteronowych (PR), tworząc podgrupę HR-HER2+ charakteryzującą się wysokim poziomem ekspresji mRNA i białka HER2. Dotychczasowe próby zastosowania wyłącznie terapii anty-HER2 w leczeniu neoadiuwantowym – takie jak badania NEOSPHERE czy TBCRC 006 – przynosiły wskaźniki pCR na poziomie 27-36%, co uznawano za niewystarczające w porównaniu z tradycyjnymi schematami łączącymi chemioterapię i blokadę HER2.

Badacze z Xiangya Hospital postawili hipotezę, że dodanie inhibitora CDK4/6 do podwójnej blokady HER2 może wzmocnić efekt terapeutyczny. Dowody przedkliniczne wskazują, że szlak cyklin D/CDK4/6 znajduje się bezpośrednio poniżej sygnalizacji HER2, a jego inhibicja może synergicznie hamować proliferację komórek HER2+ niezależnie od statusu receptorów hormonalnych. Czy ta strategia sprawdzi się w praktyce klinicznej?

Jak zaprojektowano badanie XYBC-01?

Badanie XYBC-01 to otwarte, jednoramienne badanie fazy II z zastosowaniem dwuetapowego projektu Simona. Do udziału kwalifikowano nieleczone wcześniej kobiety w wieku 18-70 lat z potwierdzonym histopatologicznie rakiem piersi HR-HER2+ we wczesnym stadium (T1-T3, N0-N2). Kryterium HER2+ definiowano jako IHC 3+ lub IHC 2+ z dodatnim wynikiem FISH/CISH, przy jednoczesnym braku ekspresji ER i PR (<1% komórek nowotworowych).

Schemat leczenia obejmował pyrotynib doustnie 400 mg raz dziennie (po włączeniu 13 pacjentek dawkę zredukowano do 320 mg z powodu słabej tolerancji), dalpiciclib 125 mg raz dziennie w dniach 1-21 co 28 dni przez 16 tygodni oraz trastuzumab dożylnie (HLX02) 8 mg/kg dawka nasycająca, następnie 6 mg/kg co 21 dni przez 6 cykli. Zabieg chirurgiczny wykonywano 3-6 tygodni po zakończeniu ostatniego cyklu trastuzumabu.

Głównym punktem końcowym była całkowita odpowiedź patologiczna (tpCR), definiowana jako brak naciekającej masy nowotworowej w piersi i węzłach chłonnych pachowych (ypT0/Tis, ypN0). Drugorzędne punkty końcowe obejmowały odpowiedź patologiczną w piersi (bpCR), wskaźnik RCB (residual cancer burden), obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) oraz przeżycie wolne od zdarzeń (EFS). Projekt zakładał, że jeśli w pierwszym etapie co najmniej 3 z 13 pacjentek osiągnie tpCR, badanie będzie kontynuowane do pełnej rekrutacji 34 uczestniczek.

Jakie wyniki uzyskano w zakresie odpowiedzi patologicznej?

Spośród 30 pacjentek poddanych pełnej ocenie skuteczności, całkowitą odpowiedź patologiczną (tpCR) osiągnęło 19 kobiet (63,3%; 95% CI: 45,5-78,1%). Wynik ten znacząco przewyższa dane historyczne dla podwójnej blokady HER2 bez chemioterapii: 36% w badaniu TBCRC 006 i 18-20% w TBCRC 023. Odpowiedź patologiczna w piersi (bpCR) wystąpiła u 66,7% pacjentek, przy czym w stadium II choroby wskaźnik wynosił 65,0%, a w stadium III – 70,0%.

Analiza podgrup ujawniła istotny trend: pacjentki z guzami HER2 IHC 3+ osiągnęły tpCR w 73,1% przypadków (95% CI: 52,2-88,4%), podczas gdy żadna z czterech pacjentek z HER2 IHC 2+ nie uzyskała tpCR ani bpCR. Sugeruje to, że intensywność ekspresji HER2 może być predyktorem odpowiedzi na ten schemat terapeutyczny. Status węzłów chłonnych nie wpływał znacząco na wyniki – tpCR osiągnęło 63,2% pacjentek z cN1-2 i 63,6% z cN0.

Ocena RCB (residual cancer burden) wykazała, że 73,3% pacjentek miało RCB-0 lub RCB-I, co wskazuje na minimalną lub zerową masę rezydualną nowotworu. Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 86,7%: 4 pacjentki (13,3%) osiągnęły całkowitą odpowiedź kliniczną (CR), 22 (73,3%) częściową odpowiedź (PR), a 4 (13,3%) stabilizację choroby (SD).

„Nasze wyniki sugerują, że połączenie trastuzumabu, pyrotynibu i dalpiciclibu może być obiecującą alternatywą dla standardowej chemioterapii w leczeniu neoadiuwantowym raka piersi HR-HER2+” – piszą autorzy badania.

Jak pacjentki tolerowały leczenie?

Wszystkie 34 pacjentki włączone do analizy bezpieczeństwa doświadczyły co najmniej jednego działania niepożądanego dowolnego stopnia. Najczęstszym działaniem niepożądanym była biegunka, która wystąpiła u 100% pacjentek, w tym u 50,0% w stopniu 3. Mediana czasu trwania biegunki stopnia 3. wynosiła zaledwie 2 dni i występowała głównie w pierwszym cyklu leczenia, co sugeruje możliwość adaptacji organizmu do terapii.

Inne częste działania niepożądane obejmowały: leukopenię (88,2%), w tym stopnia 3. u 17,7% pacjentek, neutropenię (79,4%) ze stopniem 3. u 20,6%, anemię (64,7%) bez przypadków stopnia 3., zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (58,8%) oraz wymioty (47,1%). Zaburzenia hematologiczne – mimo wysokiej częstości – nie wymagały interwencji terapeutycznej ani opóźnień w podawaniu dalpiciclibu.

Jedna pacjentka przerwała stosowanie dalpiciclibu z powodu trombocytopenii stopnia 3. w trzecim cyklu. Co istotne, nie odnotowano żadnych działań niepożądanych stopnia 4. ani zgonów związanych z leczeniem. Autorzy podkreślają, że profilaktyczne stosowanie loperamidu mogłoby znacząco zmniejszyć częstość ciężkich biegunek – w badaniu PANDORA odsetek biegunki stopnia 3. wynosił 8,9% u pacjentek stosujących profilaktykę loperamidem vs 38,2% bez profilaktyki.

Co wiadomo o długoterminowych wynikach leczenia?

Mediana okresu obserwacji wyniosła 20 miesięcy (zakres: 11-30 miesięcy) dla 30 pacjentek poddanych pełnej ocenie. Podczas tego czasu odnotowano tylko jedno zdarzenie – pacjentka ze stabilizacją choroby (SD) po terapii neoadiuwantowej rozwinęła przerzuty do mózgu po 14 miesiącach obserwacji (EFS = 14 miesięcy). Ta pacjentka po zabiegu chirurgicznym otrzymała chemioterapię opartą na antracyklinach i paklitakselu oraz terapię celowaną trastuzumabem z pertuzumabem, jednak mimo 16 cykli leczenia celowanego doszło do progresji choroby.

Autorzy zwracają uwagę, że brak odpowiedzi pierwotnego guza na terapię potrójną był prognostycznie niekorzystny – mimo że pyrotynib i inne inhibitory kinaz tyrozynowych wykazują penetrację przez barierę krew-mózg, oporność guza pierwotnego wskazywała na ryzyko nawrotu w ośrodkowym układzie nerwowym. Pozostałe 29 pacjentek pozostawało wolnych od wznowy i przerzutów w okresie obserwacji.

Warto podkreślić, że pacjentki, które osiągnęły całkowitą odpowiedź na terapię potrójną, mogły – za zgodą – pominąć chemioterapię pooperacyjną i kontynuować leczenie tym samym schematem przez kolejne 7 miesięcy. Pacjentki z chorobą rezydualną otrzymywały 4-8 cykli chemioterapii plus trastuzumab i pertuzumab przez następny rok. Chociaż brak standardowego protokołu leczenia adjuwantowego dla pacjentek bez choroby rezydualnej, do momentu publikacji nie odnotowano u nich żadnych przypadków nawrotu choroby.

Jak te wyniki wpisują się w obecną wiedzę o leczeniu raka piersi HER2+?

Badanie XYBC-01 wpisuje się w rosnący trend poszukiwania schematów wolnych od chemioterapii w raku piersi HER2+. Dotychczasowe próby podwójnej blokady HER2 bez chemioterapii – takie jak trastuzumab z pertuzumabem (NEOSPHERE, ADAPT) czy trastuzumab z lapatynibem (TBCRC 006, TBCRC 023) – osiągały wskaźniki pCR w zakresie 16,8-36%, co uznawano za niewystarczające w porównaniu ze standardowymi schematami zawierającymi chemioterapię.

Kluczową innowacją badania XYBC-01 jest dodanie inhibitora CDK4/6 (dalpiciclib) do podwójnej blokady HER2 (trastuzumab + pyrotynib). Dowody przedkliniczne wskazują, że szlak cyklin D/CDK4/6 znajduje się bezpośrednio poniżej sygnalizacji HER2, a jego inhibicja może synergicznie wzmacniać działanie terapii anty-HER2 niezależnie od statusu receptorów hormonalnych. Wcześniejsze badania kliniczne z inhibitorami CDK4/6 w HER2+ raku piersi przynosiły mieszane wyniki – badanie Goela i wsp. z ribociklibem (400 mg) i trastuzumabem nie wykazało aktywności u pacjentek z HR-HER2+ w chorobie przerzutowej, prawdopodobnie z powodu intensywnego uprzedniego leczenia.

Natomiast badanie DAP-HER-01, które zastosowało dalpiciclib i pyrotynib u pacjentek z przerzutowym HER2+ rakiem piersi (maksymalnie jedna linia leczenia systemowego), osiągnęło ORR 81,8% i medianę PFS 19,3 miesiąca w podgrupie HR-HER2+. Sugeruje to, że kombinacja inhibitora CDK4/6 z inhibitorem kinazy tyrozynowej może być szczególnie skuteczna we wcześniejszych liniach leczenia lub w leczeniu neoadiuwantowym, gdy guz jest mniej oporny na terapię.

Istotne pytanie dotyczy wyboru partnera dla trastuzumabu: pertuzumab czy inhibitor kinazy tyrozynowej? Badanie PHERGain z trastuzumabem i pertuzumabem osiągnęło pCR 37,9% u pacjentek z HER2+ rakiem piersi odpowiadających na pierwsze dwa cykle leczenia. Pyrotynib – nieodwracalny pan-inhibitor receptorów ErbB – wykazał w badaniu PHOEBE większą skuteczność niż lapatynib w przerzutowym HER2+ raku piersi i jest zatwierdzony w Chinach do leczenia tego schorzenia. Wyniki XYBC-01 (tpCR 63,3%) sugerują, że kombinacja trastuzumab + pyrotynib + dalpiciclib może przewyższać skuteczność samej podwójnej blokady HER2.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Badanie XYBC-01 dostarcza obiecujących danych wskazujących, że schemat wolny od chemioterapii może być skuteczną alternatywą dla pacjentek z HR-HER2+ rakiem piersi we wczesnym stadium. Wskaźnik tpCR 63,3% jest porównywalny z najlepszymi wynikami tradycyjnych schematów zawierających chemioterapię i podwójną blokadę HER2, przy jednoczesnym uniknięciu typowych dla chemioterapii działań niepożądanych, takich jak łysienie, ciężkie nudności i wymioty czy zmęczenie.

Szczególnie istotne jest to dla pacjentek, które chcą zachować jakość życia podczas leczenia lub mają przeciwwskazania do chemioterapii. Profil bezpieczeństwa – choć obejmujący wysoką częstość biegunki stopnia 3. (50%) – wydaje się akceptowalny, zwłaszcza że działanie to było krótkotrwałe i dobrze kontrolowane. Wprowadzenie profilaktyki loperamidem oraz stopniowej eskalacji dawki pyrotynibu mogłoby dodatkowo poprawić tolerancję.

Analiza podgrup sugeruje, że pacjentki z HER2 IHC 3+ odnoszą największe korzyści (tpCR 73,1%), podczas gdy guzy HER2 IHC 2+ nie odpowiadały na tę terapię. To wskazuje na konieczność starannej selekcji pacjentek – intensywność ekspresji HER2 może być kluczowym predyktorem odpowiedzi. Status węzłów chłonnych i stadium choroby (II vs III) nie wpływały znacząco na wyniki, co sugeruje szerokie zastosowanie tego schematu w populacji HR-HER2+.

Należy jednak podkreślić ograniczenia badania: mała liczebność próby (34 pacjentki), brak grupy kontrolnej oraz krótki okres obserwacji (mediana 20 miesięcy). Autorzy planują już randomizowane badanie III fazy porównujące ten schemat z standardową chemioterapią plus trastuzumab i pertuzumab (ChiCTR2500097681), co pozwoli na bardziej definitywną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa.

Czy wyniki te mogą zmienić praktykę kliniczną? Obecnie – ze względu na ograniczenia metodologiczne – schemat trastuzumab + pyrotynib + dalpiciclib nie może być rekomendowany jako standard postępowania. Jednak dla wyselekcjonowanych pacjentek z HR-HER2+ rakiem piersi, szczególnie z HER2 IHC 3+, które nie są kandydatkami do chemioterapii lub wyraźnie jej odmawiają, ten schemat może stanowić wartościową opcję terapeutyczną. Decyzja powinna być podejmowana indywidualnie, po szczegółowym omówieniu korzyści i ryzyk z pacjentką.

Jakie są najważniejsze wnioski z badania XYBC-01?

Badanie XYBC-01 wykazało, że schemat neoadiuwantowy z trastuzumabem, pyrotynibem i dalpiciclib osiąga wysoką skuteczność w raku piersi HR-HER2+ – całkowitą odpowiedź patologiczną uzyskano u 63,3% pacjentek, co znacząco przewyższa wyniki dotychczasowych prób podwójnej blokady HER2 bez chemioterapii. Profil bezpieczeństwa był akceptowalny, z najczęstszym działaniem niepożądanym w postaci biegunki stopnia 3. u połowy pacjentek, która jednak była krótkotrwała i dobrze kontrolowana.

Szczególnie obiecujące wyniki zaobserwowano w podgrupie pacjentek z guzami HER2 IHC 3+, gdzie tpCR osiągnęło 73,1% uczestniczek. To sugeruje, że intensywność ekspresji HER2 może być kluczowym predyktorem odpowiedzi na tę terapię. Schemat ten może stanowić wartościową alternatywę dla pacjentek, które chcą uniknąć typowych dla chemioterapii działań niepożądanych lub mają do niej przeciwwskazania.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania – małej liczebności próby, braku grupy kontrolnej i krótkiego okresu obserwacji. Ostateczna ocena miejsca tego schematu w algorytmach terapeutycznych będzie możliwa po zakończeniu planowanego randomizowanego badania III fazy. Do tego czasu decyzje o zastosowaniu terapii wolnej od chemioterapii powinny być podejmowane indywidualnie, z uwzględnieniem profilu guza i preferencji pacjentki.

Badanie XYBC-01 otwiera nową perspektywę w leczeniu raka piersi HER2+ i dostarcza silnej podstawy naukowej do dalszych badań nad schematami wolnymi od chemioterapii w tej grupie pacjentek.