T-DXd z radioterapią: bezpieczeństwo w przerzutowym raku piersi

Czy można bezpiecznie łączyć trastuzumab derukstekan z radioterapią?

Trastuzumab derukstekan (T-DXd) to potężny koniugat przeciwciało-lek składający się z trastuzumabu połączonego z derukstekanem, inhibitorem topoizomerazy I. Po wykazaniu przewagi nad trastuzumabem emtanzyną (T-DM1) w badaniu DESTINY-Breast03, T-DXd stał się kluczową opcją terapeutyczną dla pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim. Wstępne wyniki DESTINY-Breast09 sugerują również potencjalną rolę w leczeniu pierwszej linii.

Radioterapia (RT) pozostaje istotnym elementem wielodyscyplinarnego postępowania w przerzutowym raku piersi, stosowana paliatywnie lub z zamiarem ablacyjnym w wybranych przypadkach oligoprzerzutów lub oligoprogresji. Choć połączenie RT z T-DXd może oferować synergię terapeutyczną, dane dotyczące bezpieczeństwa i wykonalności takiego podejścia są ograniczone. W badaniu DESTINY-Breast03 dopuszczano paliatywną RT (z wyłączeniem pól klatki piersiowej) podczas stosowania T-DXd bez widocznego wzrostu częstości śródmiąższowej choroby płuc (ILD), jednak bezpieczeństwo prawdziwie jednoczesnego podawania pozostaje w dużej mierze niezbadane.

Jak zaprojektowano to międzynarodowe badanie?

Przeprowadzono retrospektywną analizę pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim lub z niską ekspresją HER2, leczonych w sześciu ośrodkach akademickich w czterech krajach europejskich (Włochy, Słowenia, Austria, Szwecja). Kwalifikowano pacjentki otrzymujące T-DXd między majem 2021 a majem 2024, z których część otrzymała jednoczesną RT, a część nie – zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego.

Łącznie włączono 147 kolejnych pacjentek: 67 otrzymało RT bezpośrednio przed lub podczas podawania T-DXd (71 kursów RT), podczas gdy 80 nie otrzymało napromieniania. Mediana wieku wynosiła 49 lat (zakres 25-85): 45 lat w grupie RT i 53 lata w grupie bez RT (p=0,001). Mediana obserwacji od rozpoczęcia T-DXd wynosiła 9 miesięcy (zakres 0,5-46).

Pierwotnym punktem końcowym była ocena związku między jednoczesnym podawaniem RT a występowaniem działań niepożądanych stopnia ≥3 (≥G3). Wtórne punkty końcowe obejmowały związek RT z działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia, przeżyciem wolnym od progresji (PFS), przeżyciem całkowitym (OS), przerwaniem T-DXd oraz wpływem parametrów RT na ostre i późne działania niepożądane.

Kogo objęło badanie i jakie były różnice między grupami?

Większość pacjentek otrzymała T-DXd jako czwartą lub późniejszą linię leczenia systemowego (52,4%, n=77/147). Ponad 60% miało wcześniej chemioterapię neoadiuwantową (28,6%) lub adiuwantową (33,3%). Choroba przerzutowa de novo wystąpiła u 52 pacjentek (35,4%), z podobnym rozkładem w obu grupach.

W momencie pierwotnego rozpoznania raka piersi status HER2 był dodatni u 106/147 pacjentek (72,1%), niska ekspresja HER2 (IHC 1+ lub 2+ bez amplifikacji ISH) u 27 (18,4%), a wynik 0 u czterech (2,7%). W momencie nawrotu przerzutowego, spośród 80 pacjentek z dostępną ponowną biopsją, HER2 był dodatni u 43 (29,3%), niska ekspresja u 35 (23,8%), a wynik 0 u dwóch (1,4%). Co istotne, spośród 71 pacjentek z danymi HER2 zarówno z guza pierwotnego, jak i przerzutowego, zgodność zaobserwowano u 47 (66,2%), a rozbieżność u 24 (33,8%).

Przerzuty trzewne występowały u 132/147 pacjentek (89,8%), z podobnym rozkładem w obu grupach. Najczęstsze lokalizacje przerzutów to kości (55,8%), wątroba (36,1%) i płuca (32,0%). Przerzuty do mózgu zgłoszono u 55/147 pacjentek (37,4%), z wyższą częstością w grupie RT (37/67, 55,2%) w porównaniu z grupą bez RT (18/80, 22,5%). Rozkład miejsc przerzutowych różnił się istotnie między grupami (p=0,004), głównie ze względu na wyższy odsetek przerzutów do OUN w grupie RT.

Jakie parametry radioterapii zastosowano?

Łącznie przeprowadzono 71 kursów RT u 67 pacjentek. Mediana przepisanej dawki wynosiła 44 Gy (zakres 8-48), podawana w medianie czterech frakcji (zakres 1-20). Mediana EQD2 i BED wynosiła odpowiednio 45 Gy (zakres 12-104) i 55 Gy (zakres 14-125).

Najczęstszym miejscem leczenia był ośrodkowy układ nerwowy (OUN) – 54,9% kursów, następnie kości (29,6%). Ablacyjną RT zastosowano w 36 przypadkach (53,7%), a paliatywną w 31 (46,3%). Technika IMRT/VMAT stanowiła 52,1% kursów, 3D-CRT i CyberKnife po 9,9%, a Gamma Knife 5,6%. EQD2 ≥50 Gy podano w 15,5% przypadków, a BED >50 Gy w 32,4%.

Wśród pacjentek z przerzutami do mózgu w grupie RT (37/67; 55,2%), 32/37 (86,5%) otrzymało napromienianie śródczaszkowe (39 zmian). Stosowane techniki OUN obejmowały napromienianie całego mózgu (WBRT, n=12/39; 30,7%), frakcjonowaną stereotaktyczną RT (fSRT, n=20/39; 51,3%) oraz radiochirurgię stereotaktyczną (SRS, n=7/39; 18,0%). Wszystkie pacjentki były leczone z powodu nienaruszonych przerzutów mózgowych; żadna nie przeszła operacji z następową RT loży pooperacyjnej.

Czy jednoczesna RT zwiększyła ryzyko powikłań?

Trwałe przerwanie T-DXd z powodu toksyczności wystąpiło u 19 pacjentek: 8 (11,9%) w grupie RT i 11 (13,8%) w grupie bez RT. Ogólnie 24/147 pacjentek (16,3%) doświadczyło działań niepożądanych ≥G3, bez istotnej różnicy między grupą bez RT (16/80, 20,0%) a grupą RT (8/67, 11,9%; p=0,30).

Analizując osobno ostre działania niepożądane, toksyczność ≥G3 wystąpiła u 13/80 pacjentek (16,2%) w grupie bez RT i 7/67 (10,4%) w grupie RT (p=0,31). Późne działania niepożądane ≥G3 zaobserwowano odpowiednio u 8/80 (10,0%) i 5/67 (7,5%) pacjentek (p=0,59). Nie stwierdzono istotnego związku między jednoczesną RT a ogólnymi (p=0,30), ostrymi (p=0,31) czy późnymi (p=0,59) ciężkimi działaniami niepożądanymi.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) dowolnego stopnia wystąpiła u 7/67 pacjentek (10,4%) w grupie RT i 7/80 (8,8%) w grupie bez RT. Co istotne, spośród 47 pacjentek zgłaszających płuca jako miejsce przerzutów (33/80 bez RT vs 14/67 RT), żadna nie otrzymała napromieniania przerzutów płucnych. Nudności zgłoszono u 27/67 napromienianych pacjentek (40,3%; wszystkie G1-2) i 39/80 nienapromienianych (48,8%; w tym dwa przypadki G3). Neutropenia wystąpiła u 15/80 pacjentek (18,8%) w grupie bez RT i 3/67 (4,5%) w grupie RT; wszystkie zdarzenia ≥G3 miały miejsce w grupie bez RT.

Napromienianie śródczaszkowe nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrych działań niepożądanych ≥G3 (p=0,69), późnych ≥G3 (p=1,00), ostrych dowolnego stopnia (p=0,32) ani późnych dowolnego stopnia (p=0,27). Zgłoszono jeden przypadek objawowej martwicy popromiennej (SRN) po frakcjonowanej stereotaktycznej RT (fSRT; 25 Gy w 5 frakcjach do >5 zmian), przy medianie obserwacji 11 miesięcy.

Rozkład hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych był porównywalny między grupami, bez nieoczekiwanych sygnałów bezpieczeństwa z jednoczesnego stosowania T-DXd i RT. Zmęczenie wystąpiło u 51,7% pacjentek (stopień ≥3: 7,5%), niedokrwistość u 18,4% (≥G3: 3,4%), a biegunka u 10,9% (≥G3: 1,4%).

Jaki był wpływ RT na przeżycie pacjentek?

Analizy PFS i OS miały charakter eksploracyjny. Mediana PFS wynosiła 8,2 miesiąca (średnia 9,0, SD 6,1) dla całej grupy (HR 0,97, 95% CI 0,53-1,79), a mediana OS 9,3 miesiąca (średnia 12,1, SD 9,4). Jednoczesna RT nie była istotnie związana ani z PFS (log-rank p=0,92), ani z OS (log-rank p=0,34).

W 12. i 24. miesiącu OS wynosiło odpowiednio 90,1% (95% CI 82,5-94,0) i 65,4% (95% CI 45,0-75,8) w grupie bez RT oraz 85,1% (95% CI 76,1-89,7) i 62,7% (95% CI 46,4-71,0) w grupie RT. Wskaźniki PFS w 12. i 24. miesiącu wynosiły 71,7% (95% CI 59,4-78,0) i 37,2% (95% CI 12,5-49,8) w grupie bez RT oraz 66,7% (95% CI 51,4-74,5) i 47,8% (95% CI 29,6-57,1) w grupie RT.

Wyniki przeżycia były zgodne z danymi z praktyki klinicznej, choć krótsze niż w badaniach rejestracyjnych. Większość pacjentek była ciężko przedleczona, z ponad połową otrzymującą T-DXd jako ≥czwartą linię terapii. Grupa RT otrzymywała T-DXd wcześniej (23,9% druga linia, 31,3% trzecia, 40,3% ≥czwarta vs 11,3%, 22,5% i 62,5% w grupie bez RT), co sugeruje tendencję w kierunku lepszego rokowania, która mogła osłabić mierzalne efekty RT.

Jak te wyniki odnoszą się do dotychczasowej wiedzy?

RT pozostaje kamieniem węgielnym opieki paliatywnej w chorobie przerzutowej, z ugruntowanym profilem bezpieczeństwa w różnych typach nowotworów. U wybranych pacjentek z oligoprzerzutowym rakiem piersi RT jest coraz częściej stosowana z zamiarem ablacyjnym. Randomizowane dane z badań obejmujących mieszane typy nowotworów, takich jak SABR-COMET, wspierają potencjalną poprawę kontroli lokalnej i OS przy tym podejściu, choć badania specyficzne dla raka piersi nie potwierdziły konsekwentnie korzyści w zakresie przeżycia.

T-DXd obecnie stanowi standard opieki dla przedleczonych pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim i, coraz częściej, z niską ekspresją HER2. Jednak dane dotyczące jego jednoczesnego stosowania z RT pozostają ograniczone. W DESTINY-Breast03 częstość działań niepożądanych ≥G3 związanych z leczeniem była wyższa przy T-DXd niż przy T-DM1 (45,1% vs 39,8%), co podkreśla potrzebę ostrożności przy łączeniu T-DXd z RT.

„Nasze wyniki sugerują, że jednoczesne podawanie T-DXd i RT u pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim lub z niską ekspresją HER2 wydaje się wykonalne i dobrze tolerowane, bez znaczącego wzrostu ostrej lub późnej toksyczności związanej z leczeniem, nawet gdy RT jest podawana z zamiarem ablacyjnym” – piszą autorzy badania.

Niedawne dane z badania DESTINY-Breast05, pierwszego badania fazy III pozwalającego na prospektywne monitorowanie adiuwantowej RT podczas terapii T-DXd, dostarczają uspokajających sygnałów bezpieczeństwa dotyczących połączonego podejścia. W badaniu tym około 54% pacjentek otrzymało jednoczesną RT, 40% sekwencyjną RT, a 6% nie otrzymało RT. Częstość ocenionej, związanej z lekiem ILD/zapalenia płuc była porównywalna między sekwencyjnym a jednoczesnym podawaniem RT (10,7% i 9,6%), bez nadmiaru ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń w porównaniu z T-DM1 (2,6% i 1,0%).

Jakie są ograniczenia badania i co dalej?

Choć jest to największe retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne oceniające połączenie RT i T-DXd w raku piersi, należy uznać kilka ograniczeń. Przyczynowość nie może być ustalona, a możliwa jest tendencyjność selekcyjna ze względu na nierandomizowaną alokację leczenia. Różnorodność między ośrodkami w zakresie techniki RT, dawki i opieki wspomagającej mogła wpłynąć na wyniki. Obserwacja może być niewystarczająca dla późnych działań niepożądanych, a szczegółowe dane dotyczące jednoczesnych leków czy farmakokinetyki nie były dostępne.

Wielkość próby również ogranicza analizy rzadkich zdarzeń czy podgrup. Decyzja o zawieszeniu T-DXd przed RT pozostaje przedmiotem debaty; biorąc pod uwagę ~7-dniowy okres półtrwania leku, wstrzymanie leczenia na pięć okresów półtrwania jest klinicznie niepraktyczne. W związku z tym jednoczesność w tym badaniu zdefiniowano jako RT podawaną podczas lub w ciągu 7-10 dni od rozpoczęcia T-DXd, aby uwzględnić zmienność harmonogramu.

Pacjentki otrzymujące RT były młodsze, a ograniczona liczba przypadków pozaczaszkowych uniemożliwia wyciągnięcie wniosków dotyczących bezpieczeństwa RT płuc w kontekście specyficznych lokalizacji. Wyższy odsetek choroby HER2-dodatniej w grupie RT prawdopodobnie odzwierciedla częstsze stosowanie RT skierowanej na mózg u pacjentek z chorobą HER2-dodatnią i zajęciem OUN.

Wyniki te podkreślają potrzebę systematycznego włączania parametrów związanych z RT do przyszłych badań klinicznych nowych leków przeciwnowotworowych. Niedawne zalecenia poparte przez ESTRO podkreślają, że nawet gdy RT nie jest główną badaną interwencją, ustrukturyzowana kontrola jakości i standaryzowane raportowanie są niezbędne do dokładnej interpretacji wyników i uniknięcia zakłóceń wynikających z niedostatecznie raportowanej toksyczności lub pominiętej synergii terapeutycznej.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego międzynarodowego badania retrospektywnego sugerują, że jednoczesne podawanie trastuzumabu derukstekanu i radioterapii u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim lub z niską ekspresją HER2 jest wykonalne i dobrze tolerowane, bez istotnego wzrostu ostrej lub późnej toksyczności związanej z leczeniem. Obserwacje te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami pokazującymi, że większość ostrych działań niepożądanych można przypisać terapii systemowej, a nie RT.

Choć te dane z praktyki klinicznej wspierają bezpieczeństwo tej kombinacji u starannie wyselekcjonowanych pacjentek, wyniki mają charakter hipotezotwórczy i nie powinny być interpretowane jako definitywne. Biorąc pod uwagę, że pacjentki z przerzutowym rakiem piersi są często ciężko przedleczone i podatne na działania niepożądane, skrupulatna selekcja pacjentek, indywidualizowana dozymetria i ocena ryzyka specyficznego dla lokalizacji pozostają kluczowe.

Badania prospektywne są uzasadnione w celu lepszego zdefiniowania optymalnej sekwencji, długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej T-DXd w połączeniu z RT. Szczególnie istotne będzie wyjaśnienie roli tej kombinacji u pacjentek z przerzutami do OUN oraz określenie najlepszych strategii minimalizujących ryzyko powikłań, takich jak objawowa martwica popromieniona. Ostatecznie doprowadzi to do integracji tego podejścia do standardowej praktyki klinicznej, oferując pacjentkom z zaawansowanym rakiem piersi nowe możliwości terapeutyczne.