T-DXd: przełom w leczeniu przerzutowego raka piersi HER2+

Czy T-DXd to przełom w leczeniu MBC?

Badanie przeglądowe opublikowane w literaturze naukowej analizuje rzeczywiste dane kliniczne dotyczące stosowania trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) u pacjentek z HER2-dodatnim oraz HER2-niskim przerzutowym rakiem piersi (MBC). Autorzy przeprowadzili narracyjny przegląd literatury, identyfikując i analizując badania obserwacyjne z praktyki klinicznej.

Badanie objęło dziewięć badań real-world z udziałem łącznie 7146 pacjentek. Średni wiek pacjentek wynosił 57 lat, a wszystkie otrzymały wcześniej co najmniej trzy linie leczenia przed rozpoczęciem terapii T-DXd. Pięć z dziewięciu badań obejmowało również pacjentki z HER2-niskim MBC. Większość uczestniczek charakteryzowała się wysokim obciążeniem chorobą, często z zajęciem płuc i wątroby. Jedno z badań koncentrowało się wyłącznie na pacjentkach z przerzutami do mózgu.

Jakie wyniki terapeutyczne osiągamy dzięki T-DXd?

Analiza wykazała, że T-DXd zachowuje znaczącą aktywność przeciwnowotworową u pacjentek intensywnie leczonych wcześniej, w tym u osób z istotnymi chorobami współistniejącymi i wysokim obciążeniem chorobą – populacji często niedostatecznie reprezentowanych w randomizowanych badaniach klinicznych. W badaniu Fountzilas i wsp. wśród pacjentek z HER2-dodatnim MBC, 12-miesięczny wskaźnik PFS wyniósł 69,6%, bez różnic w medianie PFS między pacjentkami otrzymującymi T-DXd jako terapię pierwszej lub drugiej linii w porównaniu do tych leczonych w trzeciej linii lub później (17,31 vs 15,27 miesiąca). W badaniu Botticelli i wsp. zaobserwowano korzystną tendencję w PFS u pacjentek leczonych T-DXd jako terapią pierwszej lub drugiej linii w porównaniu z późniejszymi liniami (17 vs 15 miesięcy).

Co istotne, dane wskazują, że liczba wcześniejszych terapii anty-HER2 nie zmniejsza znacząco wrażliwości HER2-dodatniego MBC na T-DXd. Odpowiedź na leczenie wydaje się bardziej związana z wewnętrzną biologią guza, szczególnie z poziomem ekspresji HER2 na błonach komórkowych guza oraz wrażliwością komórek nowotworowych na cytotoksyczny składnik leku (DXd).

U pacjentek z obniżonym statusem sprawności ECOG dostępne dane, choć ograniczone, są zachęcające. W badaniu Nakayama i wsp. włączono pacjentki z ECOG PS 0-4, przy czym 26% miało ECOG PS 0, 51,9% ECOG PS 1, 11,5% ECOG PS 2 i 3,8% ECOG PS 3-4. W tym badaniu czynniki tła, w tym obecność rakowiakości opon mózgowych, składniki oceny prognostycznej GPA, stan ECOG PS i inne czynniki, nie zostały zidentyfikowane jako czynniki prognostyczne dla OS. W badaniu Petit i wsp. włączono pacjentki z ECOG PS do 3 (36,4% z ECOG PS 0, 54% z ECOG PS 1, 9,2% z ECOG PS 2 i tylko 0,4% z ECOG PS 3). Dla dwóch pacjentek z ECOG PS 3 zastosowano zredukowaną dawkę T-DXd (4,4 mg/kg) zamiast standardowej dawki (5,4 mg/kg).

Jak T-DXd sprawdza się w przerzutach i różnych statusach HER2?

Badania konsekwentnie wykazały, że T-DXd jest skuteczny u pacjentek z przerzutami do mózgu. W badaniu Fabi i wsp. wskaźnik odpowiedzi śródczaszkowej (iORR) wyniósł 59%, a śródczaszkowe PFS osiągnęło 15,6 miesiąca. W badaniu ROSET-BM mediana PFS wyniosła 14,6 miesiąca, a mediana OS nie została osiągnięta, z 24-miesięcznym wskaźnikiem OS na poziomie 56%. Analiza podgrup wykazała, że mPFS wynosiło 13,2 miesiąca u pacjentek z aktywnymi przerzutami do mózgu, 17,5 miesiąca u pacjentek z rakowatoścą opon mózgowych i nie zostało osiągnięte u pacjentek ze stabilnymi przerzutami do mózgu. W badaniu Fountzilas i wsp. u 59 pacjentek (23,5%) z przerzutami do mózgu w momencie rozpoczęcia T-DXd odnotowano medianę PFS 13,24 miesiąca. W badaniu Lazarotos i wsp. wśród 15 pacjentek z przerzutami do OUN, dwie pacjentki miały całkowitą odpowiedź (13,3%), 7 częściową odpowiedź (46,7%), jedna stabilną chorobę (66,7%) i jedna progresywną chorobę mózgu i opon mózgowych (6,7%).

Porównując skuteczność T-DXd u pacjentek z HER2-dodatnim i HER2-niskim MBC, badania wykazały istotne różnice. W badaniu Sang i wsp. PFS wynosiło 10,51 miesiąca w grupie HER2-niskiej i 10,18 miesiąca w grupie HER2-dodatniej, jednak wskaźniki ORR były niższe w grupie HER2-niskiej (37,93%) w porównaniu do grupy HER2-dodatniej (62,50%). W największym badaniu real-world opublikowanym przez Jourdain i wsp., mediana OS wyniosła 30,2 miesiąca w grupie HER2-dodatniej leczonej w trzeciej linii i 16,8 miesiąca w grupie HER2-niskiej. W badaniu Fountzilas i wsp. 12-miesięczny wskaźnik PFS wyniósł 36,5% u pacjentek z HER2-niskim MBC i 69,6% u pacjentek z HER2-dodatnim MBC.

Czy profil bezpieczeństwa T-DXd wspiera jego szerokie zastosowanie?

Analiza bezpieczeństwa wykazała, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi były astenia (około 9%), nudności (około 5%) i neutropenia (około 8%), jednak zdarzenia G3-G4 były rzadkie. Częstość występowania łysienia różniła się między badaniami, z minimalną częstością 2,5% w badaniu Petit i wsp. i maksymalną częstością 59% w badaniu Fabi i wsp. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) występowała z różną częstością w analizowanych badaniach – od 1,2% w badaniu Fountzilas i wsp. do 23,1% w badaniu Nakayama i wsp. Większość przypadków ILD była niskiego stopnia, a hospitalizacja z powodu zapalenia płuc była wymagana u części pacjentek. W badaniu Fountzilas i wsp. mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do rozpoznania ILD wyniosła 4,58 miesiąca, a ILD ustąpiło u 15/17 pacjentek (88,2%) po zastosowaniu leczenia steroidami.

W badaniu Sang i wsp., w zależności od początkowego wyniku ECOG PS, masy ciała i statusu ekonomicznego, większość pacjentek (54 pacjentki, 88,52%) otrzymała zmniejszoną dawkę początkową T-DXd, natomiast u 5 pacjentek (8,20%) dostosowano dawkę podczas leczenia z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i szpiku kostnego. W badaniu Petit i wsp. u 459 włączonych pacjentek planowana dawka była standardową dawką dla 452 pacjentek (98,5%) i zmniejszoną dawką poziomu 1 (4,4 mg/kg) dla 6 przypadków.

Dane dotyczące pacjentek w podeszłym wieku są ograniczone, ale dostępne wyniki sugerują, że T-DXd może być bezpiecznie podawany starszym pacjentkom bez nieproporcjonalnego zwiększenia ryzyka ciężkich zdarzeń niepożądanych. W badaniu Fountzilas i wsp. nie zaobserwowano istotnej różnicy w toksyczności stopnia 3/4 między pacjentkami w wieku <70 lat a pacjentkami w wieku ≥70 lat, ani w częstości redukcji dawki czy przerwania leczenia. W badaniu Jourdain i wsp. pacjentki w ich kohorcie otrzymujące T-DXd były starsze niż te włączone do randomizowanych badań klinicznych, z medianą wieku 60 lat dla pacjentek HER2-dodatnich i 61 lat dla pacjentek HER2-niskich.

Podsumowując, dane z badań real-world potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo T-DXd w leczeniu HER2-dodatniego i HER2-niskiego MBC, zgodnie z wynikami pivotalnych badań klinicznych. T-DXd wykazuje znaczącą aktywność przeciwnowotworową nawet u intensywnie leczonych wcześniej pacjentek oraz u osób z przerzutami do mózgu. Profil bezpieczeństwa jest zarządzalny, a większość działań niepożądanych ma charakter łagodny do umiarkowanego. W praktyce klinicznej często stosuje się modyfikacje dawki, szczególnie u pacjentek z gorszym stanem sprawności, co może przyczyniać się do zmniejszenia toksyczności przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Konieczne są dalsze badania w celu optymalizacji stosowania T-DXd, w tym opracowania strategii ponownego wprowadzenia leku u pacjentek, które doświadczyły ILD, oraz identyfikacji biomarkerów odpowiedzi i oporności.

Podsumowanie

Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) potwierdza swoją skuteczność w leczeniu przerzutowego raka piersi w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Analiza obejmująca 7146 pacjentek wykazała, że lek zachowuje znaczącą aktywność przeciwnowotworową nawet u intensywnie leczonych wcześniej chorych, w tym osób z istotnymi chorobami współistniejącymi i wysokim obciążeniem chorobą. Dwunastomiesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji w grupie HER2-dodatniej osiągnął 69,6 procent, przy czym liczba wcześniejszych terapii anty-HER2 nie zmniejszała znacząco wrażliwości na T-DXd. Odpowiedź na leczenie wydaje się bardziej związana z biologią guza, szczególnie z poziomem ekspresji HER2 i wrażliwością komórek nowotworowych na cytotoksyczny składnik leku. Lek wykazuje szczególną skuteczność u pacjentek z przerzutami do mózgu, gdzie wskaźnik odpowiedzi śródczaszkowej osiągnął 59 procent, a śródczaszkowe przeżycie wolne od progresji wyniosło 15,6 miesiąca. Porównanie skuteczności między grupami HER2-dodatnimi i HER2-niskimi wskazuje na istotne różnice, z korzystniejszymi wynikami w populacji HER2-dodatniej. Profil bezpieczeństwa T-DXd okazał się zarządzalny, przy czym najczęstsze działania niepożądane to astenia, nudności i neutropenia, głównie o łagodnym do umiarkowanego nasileniu. Śródmiąższowa choroba płuc występowała z częstością od 1,2 do 23,1 procent, zazwyczaj w łagodnej postaci reagującej na leczenie steroidami. W praktyce klinicznej często stosowano modyfikacje dawki, szczególnie u pacjentek z gorszym stanem sprawności, co pozwalało na zmniejszenie toksyczności przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Dostępne dane sugerują, że T-DXd może być bezpiecznie podawany również starszym pacjentkom bez nieproporcjonalnego zwiększenia ryzyka ciężkich zdarzeń niepożądanych.