Trastuzumab w leczeniu HER2-dodatniego raka żołądka – wyniki badania

Czy trastuzumab zmienia podejście do leczenia raka żołądka?

Badanie obserwacyjne przedstawione w artykule dotyczyło oceny skuteczności i bezpieczeństwa dodania trastuzumabu do przedoperacyjnej chemo(immuno)terapii u pacjentów z potencjalnie resekcyjnym HER2-dodatnim rakiem żołądka. Badanie miało charakter retrospektywny i objęło pacjentów leczonych w jednym ośrodku między listopadem 2018 a sierpniem 2024 roku.

Analizą objęto 40 pacjentów z rakiem żołądka w stadium klinicznym T_3-4aN₊M₀ (stadium III) lub T_anyN_anyM₁ (stadium IV_B) z potwierdzonym statusem HER2-dodatnim. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: 27 osób (67,5%, 95% CI 0,520-0,799) otrzymało trastuzumab w połączeniu z chemo(immuno)terapią (grupa z trastuzumabem), a 13 osób (32,5%, 95% CI 0,201-0,480) otrzymało samą chemo(immuno)terapię. Większość pacjentów w obu grupach miała chorobę w stadium III, a guzy u wszystkich pacjentów uznano za potencjalnie resekcyjne po konsultacjach wielodyscyplinarnych.

Jakie strategie terapii oraz oceny stosowano w badaniu?

Po zakończeniu ostatniej dawki leczenia przedoperacyjnego, wszyscy pacjenci przeszli standardową radykalną gastrektomię D2, a pacjenci ze stadium IV_B otrzymali dodatkową terapię miejscową zmian przerzutowych.

W grupie z trastuzumabem 11 pacjentów (40,7%, 95% CI 0,245-0,593) otrzymało skojarzenie trastuzumabu, blokady PD-1 i chemioterapii, podczas gdy w grupie kontrolnej 4 pacjentów (44,4%, 95% CI 0,189-0,733) otrzymało blokadę PD-1 w połączeniu z chemioterapią. Trastuzumab podawano w dawce 8 mg/kg w pierwszym cyklu, a następnie 6 mg/kg co trzy tygodnie. Jako blokery PD-1 stosowano: osiem przypadków sintilimabu (200 mg dożylnie co trzy tygodnie), cztery przypadki camrelizumabu (200 mg dożylnie co trzy tygodnie), dwa przypadki pembrolizumabu (200 mg dożylnie co trzy tygodnie) i jeden przypadek tislelizumabu (200 mg dożylnie co trzy tygodnie). Schematy chemioterapii obejmowały standardowe protokoły FLOT, SOX, XELOX, TP, TS, FOLFOX i DCF.

Ocena odpowiedzi na leczenie była przeprowadzana przy użyciu tomografii komputerowej z kontrastem (CT) i endoskopowej ultrasonografii (EUS) na początku leczenia oraz w celu oceny odpowiedzi na leczenie przedoperacyjne zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1. Biopsje tkanki guza pobierano zarówno na początku, jak i podczas operacji. Próbki chirurgiczne z guzów pierwotnych i węzłów chłonnych były klasyfikowane na podstawie systemu stopniowania raka żołądka w ósmej edycji podręcznika American Joint Committee on Cancer.

Które biomarkery miały wpływ na terapię?

Odpowiedź patologiczna zmiany pierwotnej po operacji była oceniana zgodnie z kryteriami stopnia regresji guza (TRG). TRG0, TRG1, TRG2 i TRG3 zdefiniowano odpowiednio jako brak pozostałych żywotnych komórek nowotworowych (pCR), nie więcej niż 2% pozostałych żywotnych komórek nowotworowych, więcej niż 2%, ale nie więcej niż 50% pozostałych żywotnych komórek nowotworowych oraz więcej niż 50% pozostałych żywotnych komórek nowotworowych.

Ekspresja HER2 była oceniana za pomocą sekwencjonowania nowej generacji (NGS), barwienia immunohistochemicznego (IHC) przeciwciałem anty-HER2 oraz hybrydyzacji in situ HER2 (ISH). Pozytywny status HER2 definiowano jako amplifikację HER2 wykazaną przez NGS, wynik barwienia IHC 3+, lub wynik barwienia IHC 2+ w połączeniu z amplifikacją HER2 potwierdzoną przez ISH.

Ekspresja liganda programowanej śmierci-1 (PD-L1) była oceniana za pomocą barwienia IHC przeciwciałem anty-PD-L1 22C3. Wynik CPS (combined positive score) był obliczany w celu oceny liczby komórek PD-L1-dodatnich, w tym komórek nowotworowych, makrofagów i limfocytów. CPS<1 wskazywał na negatywny status PD-L1, a CPS≥1 wskazywał na pozytywny status PD-L1.

Status naprawy niedopasowania (MMR) był oceniany za pomocą barwienia immunohistochemicznego z użyciem pierwotnych przeciwciał przeciwko MSH2, MSH6, MLH1 i PMS2. W przypadku statusu niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), używano ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym do wykrywania amplifikacji pięciu loci mikrosatelitarnych: BAT25, BAT26, D5S346, D17S250 i D2S123.

Jakie były wyniki odpowiedzi na leczenie?

Wyniki radiologicznej odpowiedzi na leczenie przedoperacyjne wykazały, że wszyscy pacjenci w grupie z trastuzumabem i większość pacjentów (12/13, 92,3%, 95% CI 0,667-0,986) w grupie kontrolnej osiągnęli częściową odpowiedź (PR) lub stabilizację choroby (SD). Tylko u jednego pacjenta (1/13, 7,7%, 95% CI 0,014-0,333) w grupie kontrolnej wystąpiła progresja choroby (PD). Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 74,1% (20/27, 95% CI 0,553-0,868) w grupie z trastuzumabem i 53,8% (7/13, 95% CI 0,292-0,768) w grupie kontrolnej.

W ocenie patologicznej, u trzech pacjentów (11,1%, 95% CI 0,039-0,281) w grupie z trastuzumabem osiągnięto TRG0 (całkowitą odpowiedź patologiczną), w tym u dwóch pacjentów ze stadium IV_B z oligometastatycznymi zmianami w wątrobie. Żaden pacjent w grupie kontrolnej nie osiągnął TRG0. Całkowity odsetek TRG0/1 wyniósł 33,3% (9/27, 95% CI 0,186-0,522) w grupie z trastuzumabem i 15,4% (2/13, 95% CI 0,043-0,422) w grupie kontrolnej (p=0,286).

Wśród pacjentów leczonych przedoperacyjnie trastuzumabem plus chemioterapią, 12,5% (2/16) osiągnęło TRG0, a 31,3% (5/16) osiągnęło TRG1, z ogólnym wskaźnikiem TRG0/1 wynoszącym 43,8% (7/16), co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań. W grupie pacjentów otrzymujących przedoperacyjnie trastuzumab, blokadę PD-1 i chemioterapię, wskaźnik TRG0 wyniósł 9,1% (1/11), a ogólny wskaźnik TRG0/1 wyniósł 18,2% (2/11), co było gorsze niż w innych badaniach, prawdopodobnie ze względu na stosunkowo późne stadium choroby i ograniczoną wielkość próby.

Przy medianie obserwacji wynoszącej 24,5 miesiąca w grupie z trastuzumabem i 27,1 miesiąca w grupie kontrolnej, dziesięciu pacjentów (37,0%, 95% CI 0,215-0,558) w grupie z trastuzumabem i sześciu pacjentów (46,2%, 95% CI 0,232-0,709) w grupie kontrolnej osiągnęło punkty końcowe EFS. Mediana czasu przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) wyniosła 30,5 miesiąca w grupie z trastuzumabem i 33,4 miesiąca w grupie kontrolnej (p=0,487).

Jeden pacjent z wynikiem chirurgicznym TRG1 przeszedł pooperacyjne dynamiczne monitorowanie minimalnej choroby resztkowej (MRD). Wyniki wskazywały na stosunkowo wysokie ryzyko nawrotu; jednak po okresie obserwacji wynoszącym 9,6 miesiąca nie zaobserwowano dowodów nawrotu. Dłuższy okres obserwacji jest wymagany do dalszej oceny wyników przeżycia tego pacjenta.

Czy profil bezpieczeństwa i analiza genetyczna potwierdzają skuteczność?

W zakresie bezpieczeństwa, 18 pacjentów (66,7%, 95% CI 0,478-0,814) w grupie z trastuzumabem i 8 pacjentów (61,5%, 95% CI 0,355-0,823) w grupie kontrolnej doświadczyło działań niepożądanych związanych z leczeniem (TRAEs) dowolnego stopnia, przy czym najczęstszymi były anemia i zmniejszenie liczby neutrofili. Inne obserwowane TRAEs były dobrze tolerowane i można je było opanować leczeniem objawowym.

Łącznie 10 pacjentów ukończyło badanie sekwencjonowania nowej generacji, a mutacje TP53 typu missense były najczęstszymi współwystępującymi mutacjami. Ponadto, czterech pacjentów w grupie z trastuzumabem wykazało utratę pozytywnego statusu HER2 po leczeniu przedoperacyjnym. Ich wyniki TRG obejmowały jeden przypadek TRG1 i TRG3 oraz dwa przypadki TRG2; żaden z nich nie doświadczył nawrotu do czasu ostatniej obserwacji.

U jednego pacjenta z wątrobopodobnym gruczolakorakiem żołądka (HAS) z jednoczesną amplifikacją HER2 wystąpiło zapalenie wątroby i zapalenie mięśni związane z układem immunologicznym po jednym cyklu neoadjuwantowej blokady PD-1 plus chemioterapii, w wyniku czego musiał przerwać leczenie blokadą PD-1. Wynik TRG pacjenta wyniósł TRG2 po kolejnym leczeniu neoadjuwantowym trastuzumabem i chemioterapią.

Czy wyniki potwierdzają terapeutyczne korzyści i wskazują na ograniczenia?

Wyniki tego badania sugerują, że dodanie trastuzumabu do przedoperacyjnej chemo(immuno)terapii może przynieść korzyści pacjentom z potencjalnie resekcyjnym HER2-dodatnim rakiem żołądka, szczególnie w zakresie odpowiedzi patologicznej. Chociaż ograniczona wielkość próby utrudniała wykazanie istotności statystycznej, wyniki wskazują na potencjalne korzyści z terapii zawierającej trastuzumab.

Badanie to jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań fazy II, takich jak NEOHX i HER-FLOT, które wykazały, że trastuzumab może być bezpiecznie dodany do chemioterapii neoadjuwantowej, osiągając wskaźniki pCR w zakresie od 8,3% do 22,2%. Warto zauważyć, że pacjenci z wyższą ekspresją PD-L1 (CPS ≥1) mogą osiągnąć większe korzyści z terapii skojarzonej, co podkreśla znaczenie biomarkerów w wyborze optymalnej strategii leczenia.

Badanie miało kilka ograniczeń, w tym nielosowy charakter, stosunkowo małą wielkość próby, różnorodność stosowanych schematów leczenia i niewystarczający czas obserwacji do uzyskania wyczerpujących wyników przeżycia. Ponadto, zaobserwowano niezgodności między radiologiczną oceną odpowiedzi według RECIST a patologiczną oceną odpowiedzi według TRG u niektórych pacjentów, co podkreśla potrzebę bardziej solidnych metod oceny skuteczności leczenia przedoperacyjnego u pacjentów z potencjalnie resekcyjnym rakiem żołądka.

Podsumowując, badanie sugeruje, że trastuzumab może być bezpiecznie dodany do przedoperacyjnej chemo(immuno)terapii, a ten schemat wywołał wskaźnik TRG0/1 wynoszący 33,3% u pacjentów z potencjalnie resekcyjnym HER2-dodatnim rakiem żołądka w stadium III do IV_B. Wyniki te powinny być dalej walidowane przez trwające badania kliniczne.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone na grupie 40 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem żołądka wykazało potencjalne korzyści z dodania trastuzumabu do przedoperacyjnej chemo(immuno)terapii. W grupie otrzymującej trastuzumab całkowity odsetek odpowiedzi radiologicznej wyniósł 74,1%, a całkowita odpowiedź patologiczna (TRG0) została osiągnięta u 11,1% pacjentów. Wskaźnik TRG0/1 w grupie z trastuzumabem wyniósł 33,3% w porównaniu do 15,4% w grupie kontrolnej. Mediana czasu przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 30,5 miesiąca w grupie z trastuzumabem. Profil bezpieczeństwa terapii był akceptowalny, z działaniami niepożądanymi występującymi u 66,7% pacjentów w grupie z trastuzumabem. Badanie, mimo ograniczeń związanych z małą wielkością próby i nielosowym charakterem, sugeruje, że trastuzumab może być bezpiecznie i skutecznie stosowany w terapii przedoperacyjnej u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem żołądka.