Jak trastuzumab wpływa na serce pacjentek?
Trastuzumab, skuteczny lek w terapii raka piersi HER2-dodatniego, wywołuje kardiotoksyczność poprzez mechanizm pyroptozy – rodzaju zaprogramowanej śmierci komórkowej. Naukowcy zidentyfikowali potencjalną substancję ochronną – spermidynę, która może chronić mięsień sercowy przed tymi uszkodzeniami. To odkrycie stanowi istotny krok w rozwoju onkologicznej kardiologii, dziedziny zajmującej się minimalizowaniem powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów onkologicznych.
Kardiotoksyczność wywołana trastuzumabem (TRZ) była dotychczas klasyfikowana jako typ II – odwracalny po zakończeniu leczenia. Jednak najnowsze badania wskazują, że TRZ powoduje apoptozę kardiomiocytów, uszkodzenia komórkowe i zmiany ultrastrukturalne, co podważa koncepcję pełnej odwracalności. W badaniach klinicznych u 27% pacjentek z przerzutowym rakiem piersi leczonych trastuzumabem obserwowano różnego stopnia zaburzenia czynności serca, w tym objawową niewydolność serca u 19% chorych.
Jakie szlaki molekularne mediują kardiotoksyczność?
Mechanizm kardiotoksyczności TRZ opiera się głównie na blokadzie receptora HER2, który w kardiomiocytach aktywuje szlaki sygnałowe ERK1/2-MAPK i PI3K-Akt. Szlaki te regulują procesy ochronne, w tym apoptozę, wzrost hipertroficzny, adhezję międzykomórkową i angiogenezę. Blokada HER2 prowadzi do dysfunkcji mitochondrialnej w kardiomiocytach, co skutkuje zmianami w metabolizmie energetycznym serca. Badacze wykazali, że TRZ indukuje również pyroptozę – proces śmierci komórkowej zależny od białek z rodziny GSDM, charakteryzujący się nasiloną reakcją zapalną i aktywacją kaspaz.
W przedstawionych badaniach naukowcy zidentyfikowali kluczową rolę sirtuiny 3 (SIRT3) – deacetylazy zależnej od NAD, zlokalizowanej głównie w mitochondriach. SIRT3 reguluje łańcuch transportu elektronów, utrzymuje poziom ATP i promuje biogenezę mitochondrialną poprzez aktywację AMPK. Badania na myszach z wyłączonym genem SIRT3 (SIRT3-KO) wykazały, że niedobór SIRT3 znacząco nasila kardiotoksyczność wywołaną przez TRZ. Objawiało się to zmniejszoną frakcją wyrzutową, nasilonym włóknieniem mięśnia sercowego i zwiększoną ekspresją markerów pyroptozy (GSDME, GSDMD, IL-1β, IL-18).
Czy spermidyna może ratować funkcję serca?
Przełomowym odkryciem jest ochronny wpływ spermidyny – naturalnie występującego poliaminu – na kardiotoksyczność wywołaną przez TRZ. Spermidyna podawana egzogennie myszom leczonym trastuzumabem znacząco łagodziła uszkodzenia serca. Mechanizm działania spermidyny opiera się na aktywacji szlaku PGC-1α/SIRT3, co prowadzi do zwiększenia biosyntezy mitochondrialnej, zmniejszenia stresu oksydacyjnego i zahamowania pyroptozy kardiomiocytów. Spermidyna zwiększała ekspresję PGC-1α, NRF-1, NRF-2 i TFAM – kluczowych białek regulujących biogenezę mitochondrialną. Ponadto, spermidyna normalizowała potencjał błonowy mitochondriów, zmniejszała przepuszczalność błony mitochondrialnej i zwiększała produkcję ATP.
Badania wykazały, że podawanie trastuzumabu myszom C57BL/6J prowadziło do znaczącego obniżenia masy ciała i masy serca, a także zaburzenia struktury mięśnia sercowego, co było widoczne w barwieniu H&E jako rozluźnienie i dezorganizacja struktury miokardium. Barwienie Massona ujawniło zwiększone odkładanie się kolagenu i nasilenie włóknienia. Badania echokardiograficzne potwierdziły, że trastuzumab znacząco obniżał frakcję wyrzutową (EF) i skracanie frakcyjne (FS), a także zwiększał LVEDD, LVESD, LVEDV i LVESV. Wszystkie te zmiany były hamowane przez egzogenną spermidynę, a efekt spermidyny był znoszony przez DFMO – inhibitor syntezy spermidyny.
- U 27% pacjentek z przerzutowym rakiem piersi występują zaburzenia czynności serca
- 19% chorych rozwija objawową niewydolność serca
- Kardiotoksyczność nie jest w pełni odwracalna, jak wcześniej sądzono
- Mechanizm uszkodzenia opiera się na pyroptozie – specyficznym rodzaju śmierci komórkowej
- Prowadzi do dysfunkcji mitochondrialnej i zmian w metabolizmie energetycznym serca
Jakie zmiany ultrastrukturalne ujawnia mikroskopia?
Co istotne, efekt ochronny spermidyny był całkowicie zniesiony u myszy SIRT3-KO, co potwierdza, że SIRT3 jest niezbędnym mediatorem kardioprotekcyjnego działania spermidyny. Analiza sekwencjonowania RNA wykazała, że TRZ wpływa na ekspresję genów związanych ze śmiercią komórkową, szlakiem ErbB2-ErbB3 i odpowiedzią zapalną. Ponadto, TRZ hamował fosforylację szlaku PI3K/AKT, zaburzał dynamikę mitochondriów (zmniejszona ekspresja OPA1, zwiększona ekspresja DRP1) i nasilał włóknienie.
Mikroskopia elektronowa ujawniła, że kardiomiocyty poddane działaniu trastuzumabu wykazywały konsolidację jądrową i silnie obrzęknięte mitochondria, prowadzące do śmierci komórek. Widoczne były wyraźne pasma skurczu, wskazujące na nieprawidłowości w sercu. W grupie leczonej TRZ znacząco zwiększyła się powierzchnia mitochondriów w mięśniu sercowym, ale ich liczba znacznie się zmniejszyła. Struktura kardiomiocytów wracała do normy po interwencji spermidyną.
- Spermidyna działa kardioprotekcyjnie poprzez aktywację szlaku PGC-1α/SIRT3
- Zwiększa biosyntezę mitochondrialną
- Zmniejsza stres oksydacyjny
- Hamuje pyroptozę kardiomiocytów
- Wykazuje dodatkowe właściwości przeciwnowotworowe
- Może stanowić nową strategię ochrony serca podczas terapii trastuzumabem
Czy stres oksydacyjny i włóknienie zmieniają obraz choroby?
Badania ujawniły również, że TRZ zmniejsza fosforylację AMPK – kluczowego regulatora metabolizmu energetycznego. Aktywacja AMPK za pomocą agonisty AICAR chroniła kardiomiocyty przed uszkodzeniami wywołanymi przez TRZ, co sugeruje, że szlak AMPK-PGC-1α-SIRT3 jest potencjalnym celem terapeutycznym w zapobieganiu kardiotoksyczności. Badania z użyciem analizatora Seahorse XF wykazały, że TRZ obniżał podstawową szybkość oddychania i maksymalną pojemność oddechową mitochondriów w kardiomiocytach, a także znacząco zmniejszał zdolność produkcji ATP przez mitochondria kardiomiocytów.
Interesujące wyniki uzyskano również w badaniach na fibroblastach. Wykazano, że TRZ nasilał włóknienie poprzez zwiększenie ekspresji kolagenu (COL1, COL3) i α-SMA. Efekt ten był hamowany przez przeciwutleniacze (NAC, Mito-Tempo) oraz inhibitor podziału mitochondrialnego (Mdivi-1), co sugeruje, że stres oksydacyjny i zaburzenia dynamiki mitochondriów przyczyniają się do nasilenia włóknienia wywołanego przez TRZ.
Jakie wyzwania stoją przed długoterminowym monitorowaniem pacjentów?
Odkrycia te mają istotne implikacje kliniczne. Pacjenci z chorobami współistniejącymi, szczególnie kardiologicznymi i metabolicznymi, są bardziej narażeni na kardiotoksyczne działanie trastuzumabu. Suplementacja spermidyną mogłaby stanowić nową strategię kardioprotekcyjną w tej grupie chorych. Co więcej, spermidyna, oprócz działania kardioprotekcyjnego, wykazuje również właściwości przeciwnowotworowe – zmniejsza włóknienie wątroby, hamuje wzrost przeszczepionych guzów jelita grubego i wzmacnia przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.
Warto podkreślić, że dotychczas uważano kardiotoksyczność TRZ za w pełni odwracalną po zakończeniu leczenia. Najnowsze badania retrospektywne wskazują jednak, że efekty kardiotoksyczne mogą utrzymywać się i nie wracać do normy, co ma kluczowe znaczenie dla długoterminowego monitorowania pacjentów onkologicznych.
Podsumowując, badania dostarczają nowego spojrzenia na mechanizmy kardiotoksyczności trastuzumabu i identyfikują spermidynę jako potencjalny czynnik kardioprotekcyjny. Aktywacja szlaku AMPK-PGC-1α-SIRT3 przez spermidynę poprawia funkcję mitochondrialną, zmniejsza stres oksydacyjny i hamuje pyroptozę kardiomiocytów, co ostatecznie prowadzi do poprawy funkcji serca. Odkrycia te otwierają nowe możliwości terapeutyczne w onkologicznej kardiologii i mogą przyczynić się do poprawy bezpieczeństwa leczenia onkologicznego.
Podsumowanie
Najnowsze badania ujawniły, że trastuzumab stosowany w terapii raka piersi HER2-dodatniego wywołuje kardiotoksyczność poprzez mechanizm pyroptozy, prowadząc do zaburzeń czynności serca u znaczącego odsetka pacjentek. Kardiotoksyczność ta wiąże się z blokowaniem receptora HER2 i zaburzeniami w funkcjonowaniu mitochondriów kardiomiocytów. Przełomowym odkryciem jest identyfikacja spermidyny jako substancji ochronnej, która poprzez aktywację szlaku PGC-1α/SIRT3 znacząco łagodzi uszkodzenia serca. Spermidyna poprawia biosyntezę mitochondrialną, redukuje stres oksydacyjny i hamuje pyroptozę kardiomiocytów. Badania wskazują również, że efekty kardiotoksyczne trastuzumabu mogą być długotrwałe i nie w pełni odwracalne, co ma istotne znaczenie dla monitorowania pacjentów onkologicznych. Te odkrycia otwierają nowe możliwości w kardioprotekcji podczas terapii onkologicznej.
