Kardiotoksyczność trastuzumabu – nowe spojrzenie na mechanizmy działania

Spermidyna chroni serce podczas terapii trastuzumabem – przełomowe odkrycie

Trastuzumab, stosowany w leczeniu raka piersi HER2-dodatniego, może powodować uszkodzenia serca poprzez mechanizm pyroptozy. Naukowcy odkryli, że naturalna substancja – spermidyna – może chronić mięsień sercowy przed tymi uszkodzeniami. Badania wykazały, że spermidyna aktywuje szlak PGC-1α/SIRT3, poprawiając funkcję mitochondrialną i hamując proces śmierci komórek serca. To odkrycie może zrewolucjonizować podejście do kardioprotekcji w terapii onkologicznej.

Kardioprotekcja w terapii onkologicznej - nowe odkrycia w zakresie ochrony mięśnia sercowego

Jak trastuzumab wpływa na serce pacjentek?

Trastuzumab, skuteczny lek w terapii raka piersi HER2-dodatniego, wywołuje kardiotoksyczność poprzez mechanizm pyroptozy – rodzaju zaprogramowanej śmierci komórkowej. Naukowcy zidentyfikowali potencjalną substancję ochronną – spermidynę, która może chronić mięsień sercowy przed tymi uszkodzeniami. To odkrycie stanowi istotny krok w rozwoju onkologicznej kardiologii, dziedziny zajmującej się minimalizowaniem powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów onkologicznych.

Kardiotoksyczność wywołana trastuzumabem (TRZ) była dotychczas klasyfikowana jako typ II – odwracalny po zakończeniu leczenia. Jednak najnowsze badania wskazują, że TRZ powoduje apoptozę kardiomiocytów, uszkodzenia komórkowe i zmiany ultrastrukturalne, co podważa koncepcję pełnej odwracalności. W badaniach klinicznych u 27% pacjentek z przerzutowym rakiem piersi leczonych trastuzumabem obserwowano różnego stopnia zaburzenia czynności serca, w tym objawową niewydolność serca u 19% chorych.

Jakie szlaki molekularne mediują kardiotoksyczność?

Mechanizm kardiotoksyczności TRZ opiera się głównie na blokadzie receptora HER2, który w kardiomiocytach aktywuje szlaki sygnałowe ERK1/2-MAPK i PI3K-Akt. Szlaki te regulują procesy ochronne, w tym apoptozę, wzrost hipertroficzny, adhezję międzykomórkową i angiogenezę. Blokada HER2 prowadzi do dysfunkcji mitochondrialnej w kardiomiocytach, co skutkuje zmianami w metabolizmie energetycznym serca. Badacze wykazali, że TRZ indukuje również pyroptozę – proces śmierci komórkowej zależny od białek z rodziny GSDM, charakteryzujący się nasiloną reakcją zapalną i aktywacją kaspaz.

W przedstawionych badaniach naukowcy zidentyfikowali kluczową rolę sirtuiny 3 (SIRT3) – deacetylazy zależnej od NAD, zlokalizowanej głównie w mitochondriach. SIRT3 reguluje łańcuch transportu elektronów, utrzymuje poziom ATP i promuje biogenezę mitochondrialną poprzez aktywację AMPK. Badania na myszach z wyłączonym genem SIRT3 (SIRT3-KO) wykazały, że niedobór SIRT3 znacząco nasila kardiotoksyczność wywołaną przez TRZ. Objawiało się to zmniejszoną frakcją wyrzutową, nasilonym włóknieniem mięśnia sercowego i zwiększoną ekspresją markerów pyroptozy (GSDME, GSDMD, IL-1β, IL-18).

Czy spermidyna może ratować funkcję serca?

Przełomowym odkryciem jest ochronny wpływ spermidyny – naturalnie występującego poliaminu – na kardiotoksyczność wywołaną przez TRZ. Spermidyna podawana egzogennie myszom leczonym trastuzumabem znacząco łagodziła uszkodzenia serca. Mechanizm działania spermidyny opiera się na aktywacji szlaku PGC-1α/SIRT3, co prowadzi do zwiększenia biosyntezy mitochondrialnej, zmniejszenia stresu oksydacyjnego i zahamowania pyroptozy kardiomiocytów. Spermidyna zwiększała ekspresję PGC-1α, NRF-1, NRF-2 i TFAM – kluczowych białek regulujących biogenezę mitochondrialną. Ponadto, spermidyna normalizowała potencjał błonowy mitochondriów, zmniejszała przepuszczalność błony mitochondrialnej i zwiększała produkcję ATP.

Badania wykazały, że podawanie trastuzumabu myszom C57BL/6J prowadziło do znaczącego obniżenia masy ciała i masy serca, a także zaburzenia struktury mięśnia sercowego, co było widoczne w barwieniu H&E jako rozluźnienie i dezorganizacja struktury miokardium. Barwienie Massona ujawniło zwiększone odkładanie się kolagenu i nasilenie włóknienia. Badania echokardiograficzne potwierdziły, że trastuzumab znacząco obniżał frakcję wyrzutową (EF) i skracanie frakcyjne (FS), a także zwiększał LVEDD, LVESD, LVEDV i LVESV. Wszystkie te zmiany były hamowane przez egzogenną spermidynę, a efekt spermidyny był znoszony przez DFMO – inhibitor syntezy spermidyny.

Kluczowe informacje o kardiotoksyczności trastuzumabu:

  • U 27% pacjentek z przerzutowym rakiem piersi występują zaburzenia czynności serca
  • 19% chorych rozwija objawową niewydolność serca
  • Kardiotoksyczność nie jest w pełni odwracalna, jak wcześniej sądzono
  • Mechanizm uszkodzenia opiera się na pyroptozie – specyficznym rodzaju śmierci komórkowej
  • Prowadzi do dysfunkcji mitochondrialnej i zmian w metabolizmie energetycznym serca

Jakie zmiany ultrastrukturalne ujawnia mikroskopia?

Co istotne, efekt ochronny spermidyny był całkowicie zniesiony u myszy SIRT3-KO, co potwierdza, że SIRT3 jest niezbędnym mediatorem kardioprotekcyjnego działania spermidyny. Analiza sekwencjonowania RNA wykazała, że TRZ wpływa na ekspresję genów związanych ze śmiercią komórkową, szlakiem ErbB2-ErbB3 i odpowiedzią zapalną. Ponadto, TRZ hamował fosforylację szlaku PI3K/AKT, zaburzał dynamikę mitochondriów (zmniejszona ekspresja OPA1, zwiększona ekspresja DRP1) i nasilał włóknienie.

Mikroskopia elektronowa ujawniła, że kardiomiocyty poddane działaniu trastuzumabu wykazywały konsolidację jądrową i silnie obrzęknięte mitochondria, prowadzące do śmierci komórek. Widoczne były wyraźne pasma skurczu, wskazujące na nieprawidłowości w sercu. W grupie leczonej TRZ znacząco zwiększyła się powierzchnia mitochondriów w mięśniu sercowym, ale ich liczba znacznie się zmniejszyła. Struktura kardiomiocytów wracała do normy po interwencji spermidyną.

Przełomowe odkrycie – rola spermidyny w ochronie serca:

  • Spermidyna działa kardioprotekcyjnie poprzez aktywację szlaku PGC-1α/SIRT3
  • Zwiększa biosyntezę mitochondrialną
  • Zmniejsza stres oksydacyjny
  • Hamuje pyroptozę kardiomiocytów
  • Wykazuje dodatkowe właściwości przeciwnowotworowe
  • Może stanowić nową strategię ochrony serca podczas terapii trastuzumabem

Czy stres oksydacyjny i włóknienie zmieniają obraz choroby?

Badania ujawniły również, że TRZ zmniejsza fosforylację AMPK – kluczowego regulatora metabolizmu energetycznego. Aktywacja AMPK za pomocą agonisty AICAR chroniła kardiomiocyty przed uszkodzeniami wywołanymi przez TRZ, co sugeruje, że szlak AMPK-PGC-1α-SIRT3 jest potencjalnym celem terapeutycznym w zapobieganiu kardiotoksyczności. Badania z użyciem analizatora Seahorse XF wykazały, że TRZ obniżał podstawową szybkość oddychania i maksymalną pojemność oddechową mitochondriów w kardiomiocytach, a także znacząco zmniejszał zdolność produkcji ATP przez mitochondria kardiomiocytów.

Interesujące wyniki uzyskano również w badaniach na fibroblastach. Wykazano, że TRZ nasilał włóknienie poprzez zwiększenie ekspresji kolagenu (COL1, COL3) i α-SMA. Efekt ten był hamowany przez przeciwutleniacze (NAC, Mito-Tempo) oraz inhibitor podziału mitochondrialnego (Mdivi-1), co sugeruje, że stres oksydacyjny i zaburzenia dynamiki mitochondriów przyczyniają się do nasilenia włóknienia wywołanego przez TRZ.

Jakie wyzwania stoją przed długoterminowym monitorowaniem pacjentów?

Odkrycia te mają istotne implikacje kliniczne. Pacjenci z chorobami współistniejącymi, szczególnie kardiologicznymi i metabolicznymi, są bardziej narażeni na kardiotoksyczne działanie trastuzumabu. Suplementacja spermidyną mogłaby stanowić nową strategię kardioprotekcyjną w tej grupie chorych. Co więcej, spermidyna, oprócz działania kardioprotekcyjnego, wykazuje również właściwości przeciwnowotworowe – zmniejsza włóknienie wątroby, hamuje wzrost przeszczepionych guzów jelita grubego i wzmacnia przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Warto podkreślić, że dotychczas uważano kardiotoksyczność TRZ za w pełni odwracalną po zakończeniu leczenia. Najnowsze badania retrospektywne wskazują jednak, że efekty kardiotoksyczne mogą utrzymywać się i nie wracać do normy, co ma kluczowe znaczenie dla długoterminowego monitorowania pacjentów onkologicznych.

Podsumowując, badania dostarczają nowego spojrzenia na mechanizmy kardiotoksyczności trastuzumabu i identyfikują spermidynę jako potencjalny czynnik kardioprotekcyjny. Aktywacja szlaku AMPK-PGC-1α-SIRT3 przez spermidynę poprawia funkcję mitochondrialną, zmniejsza stres oksydacyjny i hamuje pyroptozę kardiomiocytów, co ostatecznie prowadzi do poprawy funkcji serca. Odkrycia te otwierają nowe możliwości terapeutyczne w onkologicznej kardiologii i mogą przyczynić się do poprawy bezpieczeństwa leczenia onkologicznego.

Podsumowanie

Najnowsze badania ujawniły, że trastuzumab stosowany w terapii raka piersi HER2-dodatniego wywołuje kardiotoksyczność poprzez mechanizm pyroptozy, prowadząc do zaburzeń czynności serca u znaczącego odsetka pacjentek. Kardiotoksyczność ta wiąże się z blokowaniem receptora HER2 i zaburzeniami w funkcjonowaniu mitochondriów kardiomiocytów. Przełomowym odkryciem jest identyfikacja spermidyny jako substancji ochronnej, która poprzez aktywację szlaku PGC-1α/SIRT3 znacząco łagodzi uszkodzenia serca. Spermidyna poprawia biosyntezę mitochondrialną, redukuje stres oksydacyjny i hamuje pyroptozę kardiomiocytów. Badania wskazują również, że efekty kardiotoksyczne trastuzumabu mogą być długotrwałe i nie w pełni odwracalne, co ma istotne znaczenie dla monitorowania pacjentów onkologicznych. Te odkrycia otwierają nowe możliwości w kardioprotekcji podczas terapii onkologicznej.

Bibliografia

Yu Xue, Yang Yan, Chen Tianzuo, Wang Qianbing, Wang Zitong, Gao Xi, Wang Qianxue, Guo Jinxiang, Wang Yuqin, Zhao Yajie, Wang Shilin, Lu Wei, Luo Xing, Gao Tielei, Kou Jiayuan, Li Hong and Yang Liming. Exogenous SPD inhibits trastuzumab-mediated cardiomyocyte pyroptosis through SIRT3-regulated mitochondrial quality control. International Journal of Biological Sciences 2025, 21(9), 4027-4050. DOI: https://doi.org/10.7150/ijbs.110580.

Zobacz też:


programylekowe.pl

Najnowsze poradniki: