TRINITY: Nowe podejście do leczenia HER2-dodatnich nowotworów żołądka

Czy TRINITY zmienia podejście do leczenia HER2-dodatnich GEA?

W niniejszym badaniu przedstawiono protokół wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania interwencyjnego fazy II o nazwie TRINITY (NCT06253650), którego celem jest ocena aktywności, skuteczności i bezpieczeństwa trastuzumabu deruxtecan (T-DXd) w połączeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem jako leczenia pooperacyjnego u pacjentów z miejscowo zaawansowanym gruczolakorakiem przełyku, żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego z nadekspresją/amplifikacją HER2 i pozytywnym wynikiem ctDNA po przedoperacyjnej chemioterapii FLOT i radykalnej operacji.

Nowotwory żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (GEJ) są wysoce agresyjnymi chorobami, będącymi jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z rakiem na całym świecie. Podstawą leczenia zlokalizowanych gruczolakoraków żołądkowo-przełykowych (GEA) w krajach nieazjatyckich jest integracja radykalnej operacji z okołooperacyjnym leczeniem systemowym, które ma na celu poprawę szans na wyleczenie poprzez zwiększenie odsetka resekcji radykalnych i eliminację mikroognisk przerzutowych, które ostatecznie mogłyby prowadzić do nawrotu choroby. Badanie FLOT4-AIO ustanowiło obecny standard wyboru chemioterapii okołooperacyjnej, wspierając stosowanie kombinacji fluorouracylu, oksaliplatyny i docetakselu (FLOT). Mimo to rokowanie pozostaje wysoce niezadowalające, z 5-letnim przeżyciem całkowitym (OS) wynoszącym około 40% dla pacjentów z chorobą zlokalizowaną/miejscowo zaawansowaną.

Jak zaprojektowano badanie TRINITY?

Badanie TRINITY zostało zaprojektowane jako badanie typu proof-of-concept, które obejmuje fazę obserwacyjną oraz interwencyjną. W fazie obserwacyjnej rekrutowani są pacjenci z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym gruczolakorakiem przełyku, żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego, otrzymujący standardowe leczenie perioperacyjne zgodnie z najlepszą praktyką kliniczną. Nadekspresja/amplifikacja HER2 jest weryfikowana lokalnie na materiale archiwalnym pobranym przed rozpoczęciem przedoperacyjnej chemioterapii FLOT, z późniejszą centralną weryfikacją. Ocena ekspresji HER2 jest przeprowadzana zgodnie ze standardowymi wytycznymi praktyki klinicznej: w guzach z wynikiem 0 lub 1+ status HER2 jest określany jako negatywny; w guzach z wynikiem 3+ status HER2 jest określany jako pozytywny; w guzach z wynikiem 2+ przeprowadzana jest hybrydyzacja in situ (ISH) w celu określenia przypadku jako pozytywnego (IHC 2+ i ISH amplifikowane) lub negatywnego (IHC 2+ i ISH nieamplifikowane).

Pacjenci zakwalifikowani do fazy obserwacyjnej przechodzą standardowe leczenie przedoperacyjne FLOT (4 cykle) oraz radykalną operację. W ramach fazy obserwacyjnej pacjenci poddawani są dwóm eksploracyjnym płynnym biopsjom (LB) i pobraniom jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) przed rozpoczęciem przedoperacyjnego FLOT i po jego zakończeniu (tj. przed operacją). Następnie, 2-6 tygodni po operacji, pobierana jest próbka krwi, która służy do analizy obecności krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) przy użyciu testu Signatera™ z oznaczeniem CE.

Jakie strategie leczenia i randomizacja są stosowane?

Po spełnieniu kryteriów kwalifikacyjnych, pacjenci są randomizowani w stosunku 1:1 do ramienia eksperymentalnego lub kontrolnego. Ramię eksperymentalne otrzymuje T-DXd (w dawce 6,4 mg/kg dożylnie co 3 tygodnie) plus kapecytabinę (1000 mg/m² doustnie dwa razy dziennie w dniach 1-14 co 3 tygodnie) lub 5-fluorouracyl (600 mg/m²/dzień w ciągłym wlewie dożylnym w dniach 1-5 co 3 tygodnie), według wyboru badacza, przez 6 cykli. Ramię kontrolne otrzymuje standardową pooperacyjną chemioterapię FLOT przez 4 cykle, stosując dawki przyjęte w ostatnim cyklu fazy przedoperacyjnej.

Przed każdym cyklem leczenia i podczas wizyty końcowej, pacjenci przechodzą badanie fizykalne, ocenę leków towarzyszących i zdarzeń niepożądanych, ocenę laboratoryjną oraz eksploracyjną płynną biopsję i pobranie PBMC. Echokardiogram lub MUGA wykonywane są co 3 miesiące podczas leczenia T-DXd, a EKG przed czwartym cyklem T-DXd. Po randomizacji pacjenci poddawani są badaniu CT klatki piersiowej i jamy brzusznej co 3 miesiące przez 1 rok w celu monitorowania wystąpienia klinicznego nawrotu choroby. W fazie obserwacyjnej pacjenci przechodzą seryjne eksploracyjne LB w określonych momentach, 3, 6 i 12 miesięcy od daty randomizacji oraz podczas obserwacji zgodnie ze standardową praktyką kliniczną i w momencie nawrotu choroby.

Czy eliminacja ctDNA może być kluczem do sukcesu terapeutycznego?

Głównym punktem końcowym badania jest ocena wskaźnika eliminacji ctDNA w ramieniu T-DXd plus kapecytabina/5-fluorouracyl w porównaniu ze standardową kontynuacją FLOT po roku od randomizacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują ocenę skuteczności ramienia eksperymentalnego w porównaniu ze standardem opieki w zakresie całkowitego przeżycia, przeżycia wolnego od choroby i przeżycia wolnego od przerzutów, a także wpływu na jakość życia pacjentów, poprzez badanie wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROs) przy użyciu kwestionariuszy jakości życia EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-STO-22 i EuroQol EQ-5D-5L.

Wielkość próby została oszacowana przy założeniu, że wskaźnik eliminacji ctDNA po roku wynosi 10% po pooperacyjnym FLOT u pacjentów z dodatnim ctDNA po przedoperacyjnym FLOT i operacji w ramieniu kontrolnym, oraz docelowy wskaźnik eliminacji ctDNA po roku wynosi 35% po pooperacyjnym T-DXd plus kapecytabina/5-fluorouracyl w ramieniu eksperymentalnym. Łącznie wymaganych będzie 46 pacjentów (około 23 pacjentów na ramię), aby móc stwierdzić wyższość strategii eksperymentalnej, z jednostronnym błędem alfa i beta wynoszącym odpowiednio 0,10 i 0,20. Zaplanowano analizę pośrednią dotyczącą bezpieczeństwa i wykonalności po tym, jak pierwsi 6 pacjentów ukończą pierwsze 3 cykle leczenia uzupełniającego w ramieniu eksperymentalnym.

Wszystkie analizy dla punktów końcowych badania będą przeprowadzane w populacji zgodnej z zamiarem leczenia, czyli u każdego pacjenta, który został zrandomizowany w badaniu zgodnie z przydziałem do randomizowanego leczenia, z wyjątkiem analizy bezpieczeństwa, która zostanie przeprowadzona na zestawie analizy bezpieczeństwa, składającym się ze wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanych leków.

Badanie TRINITY stanowi ważny krok w kierunku personalizacji leczenia pacjentów z HER2-dodatnimi gruczolakorakami przewodu pokarmowego, wykorzystując nowoczesne narzędzie diagnostyczne, jakim jest płynna biopsja, oraz innowacyjny lek T-DXd, który może zwiększyć odsetek wyleczeń pacjentów z grupy wysokiego ryzyka nawrotu choroby. W przeciwieństwie do predefiniowanych statycznych paneli ctDNA, Signatera jest spersonalizowanym testem opartym na informacjach o guzie, który zapewnia wykrywanie MRD z wysoką czułością i swoistością, umożliwiając wykrywanie wariantów genetycznych aż do częstości alleli 0,01%.

Badanie TRINITY opiera się na solidnych podstawach naukowych, biorąc pod uwagę dane z badań takich jak MAGIC, które jako pierwsze wykazało wyższy wskaźnik resekcji radykalnej (79,3% vs 70,3%, p = 0,03) i przewagę przeżycia (5-letnie OS: 36% vs 23%, p = 0,009) przy zastosowaniu strategii okołooperacyjnych w porównaniu z samą operacją. Następnie badanie AIO4-FLOT wykazało wyższość kombinacji fluorouracylu, oksaliplatyny i docetakselu (FLOT), powtarzanej przez 4 cykle okołooperacyjnie, w porównaniu z ECF/ECX pod względem resekcji R0 (85% vs 78%), wskaźnika całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) (16% vs 6%) i przeżycia (mediana OS: 50 miesięcy vs 35 miesięcy, odpowiednio, p = 0,012).

Wyniki badania TRINITY mogą przyczynić się do zmiany standardu postępowania u pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym stadium GEA, którzy odnoszą mniejsze korzyści ze standardowego podejścia i są narażeni na wyższe ryzyko nawrotu choroby.

Podsumowanie

Badanie TRINITY to wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy II, które koncentruje się na ocenie skuteczności trastuzumabu deruxtecan w połączeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem u pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem układu pokarmowego. Badanie składa się z fazy obserwacyjnej i interwencyjnej, gdzie pacjenci po standardowej chemioterapii FLOT i operacji są randomizowani do ramienia eksperymentalnego (T-DXd plus chemioterapia) lub kontrolnego (standardowa chemioterapia FLOT). Głównym celem jest ocena eliminacji krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) po roku od randomizacji. Do badania planuje się włączyć 46 pacjentów, a wyniki mogą przyczynić się do zmiany standardu postępowania w tej grupie chorych. Badanie wykorzystuje nowoczesne narzędzia diagnostyczne, w tym spersonalizowany test Signatera do wykrywania minimalnej choroby resztkowej.