W najnowszym badaniu naukowym przedstawiono nowe, istotne informacje dotyczące roli szlaku sygnalizacyjnego Hedgehog w utrzymywaniu cech komórek macierzystych oraz jego wpływu na oporność na trastuzumab w raku piersi HER2-dodatnim. Badanie to podkreśla znaczenie tej ścieżki w kontekście klinicznym, sugerując możliwość zwiększenia skuteczności terapii poprzez jej modulację.
Mechanizmy oporności na trastuzumab w raku piersi HER2-dodatnim
Trastuzumab jest standardowym lekiem stosowanym w leczeniu raka piersi HER2-dodatniego, jednak u około 50% pacjentów rozwija się oporność na ten lek w ciągu roku. Mechanizmy oporności obejmują zmiany w receptorze HER2, aktywację alternatywnych szlaków sygnalizacyjnych, zmiany epigenetyczne oraz unikanie odpowiedzi immunologicznej. W szczególności, zwiększona aktywność szlaku Hedgehog może przyczyniać się do utrzymania cech komórek macierzystych, co z kolei wpływa na oporność na trastuzumab.
Rola szlaku Hedgehog w utrzymywaniu cech komórek macierzystych
Szlak Hedgehog jest znany ze swojej roli w utrzymywaniu cech komórek macierzystych w różnych nowotworach. W badaniu wykorzystano linie komórkowe raka piersi HER2-dodatniego oporne na trastuzumab, takie jak SKBR3 i HCC1954, aby zbadać wpływ tej ścieżki na ekspresję markerów komórek macierzystych, takich jak Nanog, Sox2, Bmi1 i Oct4. Inhibitor szlaku Hedgehog, GANT61, znacząco zmniejszył ekspresję tych markerów, podczas gdy aktywator szlaku, SAG21K, prowadził do ich wzrostu.
Wyniki badania: synergistyczne działanie trastuzumabu i GANT61
Badanie wykazało, że połączenie trastuzumabu z inhibitorem szlaku Hedgehog, GANT61, ma synergistyczny efekt w redukcji ekspresji markerów komórek macierzystych. Synergistyczne dawki obu leków znacząco obniżały poziomy markerów takich jak Nanog, Sox2, Bmi1 i Oct4 w porównaniu do monoterapii wysokimi dawkami. To odkrycie sugeruje, że niższe dawki terapii skojarzonej mogą skutecznie zmniejszać cechy komórek macierzystych w opornych komórkach nowotworowych.
Znaczenie kliniczne i przyszłe kierunki badań
Odkrycia te mają istotne implikacje kliniczne. Ponieważ oporność na trastuzumab stanowi poważne wyzwanie w leczeniu raka piersi HER2-dodatniego, szlak Hedgehog stanowi potencjalny cel, który może zwiększyć skuteczność trastuzumabu i pomóc w przezwyciężeniu oporności. Inhibitory Hedgehog, takie jak GANT61, mogą być rozwijane jako terapie wspomagające, szczególnie u pacjentów, którzy wykazują słabą odpowiedź na sam trastuzumab. Badania wskazują również na możliwość stosowania niższych dawek, co może zminimalizować działania niepożądane i zmaksymalizować korzyści terapeutyczne.
Podsumowanie i wnioski
Podsumowując, badanie dostarcza dowodów na to, że szlak Hedgehog jest kluczowym regulatorem cech komórek macierzystych w oporności na trastuzumab w raku piersi HER2-dodatnim. Celowanie w tę ścieżkę w połączeniu z trastuzumabem może stanowić obiecującą strategię w pokonywaniu oporności i poprawie wyników leczenia pacjentów. Konieczne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć mechanizmy, przez które sygnalizacja Hedgehog przyczynia się do oporności na leki oraz aby zbadać potencjał terapeutyczny inhibitorów Hedgehog w połączeniu z obecnymi standardami opieki.
Bibliografia
Er Idris and Boz Er Asiye Busra. Hedgehog Pathway Is a Regulator of Stemness in HER2-Positive Trastuzumab-Resistant Breast Cancer. International Journal of Molecular Sciences 2024, 25(22), 1241-1243. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms252212102.
